Asciminib

Asciminib

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Scemblix
Inne nazwy	ABL001
Dane licencyjne	US DailyMed : Asciminib
Kategoria ciąży	AU : D
Drogi podawania	Ustami
Klasa narkotykowa	Inhibitor kinazy tyrozynowej
Kod ATC	L01EA06 ( KTO )
Status prawny
Status prawny	AU : S4 (tylko na receptę) CA : tylko ℞ USA : tylko ℞ UE : tylko Rx
Identyfikatory
nazwa IUPAC N -4-[chloro(difluoro)metoksy]fenylo]-6-[(3R ) -3-hydroksypirolidyn-1-ylo]-5-(1H - pirazol-5-ilo)pirydyno-3-karboksyamid; chlorowodorek
Numer CAS	1492952-76-7 jako HC1: 2119669-71-3
Identyfikator klienta PubChem	72165228 jako HCl: 133082086
IUPHAR/BPS	8962
Bank Leków	DB12597
ChemSpider	52085218
UNII	L1F3R18W77 jako HCl: C5U34S9XFV
KEGG	D11403 jako HCI: D11404
CHEMBL	ChEMBL4208229 jako HC1: ChEMBL4297220
ligand PDB	AY7 ( WPB , WPB RCSB )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C20H18CIF2N5O3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa	449,84 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz
UŚMIECH O=C(Nc1ccc(OC(F)(F)Cl)cc1)c1cnc(N2CC[C@@H](O)C2)c(-c2ccn[nH]2)c1
InChI InChI=1S/C20H18ClF2N5O3/c21-20(22,23)31-15-3-1-13(2-4-15)26-19(30)12-9-16(17-5-7-25- 27-17)18(24-10-12)28-8-6-14(29)11-28/h1-5,7,9-10,14,29H,6,8,11H2,(H,25 ,27)(H,26,30)/t14-/m1/s1 Klucz: VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N

Asciminib , sprzedawany pod marką Scemblix , jest lekiem stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej z chromosomem Philadelphia (Ph+ CML). Asciminib jest inhibitorem kinazy białkowej .

Najczęstsze działania niepożądane obejmują infekcje górnych dróg oddechowych, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie, nudności, wysypkę i biegunkę.

Asciminib został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w październiku 2021 r., a w Unii Europejskiej w sierpniu 2022 r.

Mechanizm akcji

Asciminib jest opisany jako „inhibitor STAMP”, co oznacza „specyficznie ukierunkowany na kieszeń mirystoilową ABL”. ABL typu dzikiego ma mirystoilowany koniec N , który wiąże się z miejscem allosterycznym , ale białko fuzyjne ABL nie ma domeny mirystoilowanej. W białku typu dzikiego, gdy mirystoilowany N-koniec wiąże się z miejscem allosterycznym, kinaza ma zmniejszoną aktywność. Ponieważ zmutowane białko fuzyjne nie ma mirystoilowanej domeny N-końcowej, nie podlega tej formie regulacji, a zatem białko fuzyjne jest konstytutywnie aktywne. Asciminib wiąże się z miejscem allosterycznym, co powoduje zahamowanie bcr-abl .

W przeciwieństwie do innych inhibitorów bcr-abl, takich jak imatynib, asciminib nie wiąże się z miejscem wiązania ATP w miejscu aktywnym enzymu. Asciminib i inhibitory miejsca aktywnego bcr-abl mają nienakładające się mutacje oporności. Mutacje A337V i P223S przezwyciężają hamującą aktywność asciminibu, ale na asciminib nie ma wpływu znana mutacja T315I, która wpływa na większość inhibitorów miejsca aktywnego konkurujących z ATP, z wyjątkiem ponatynibu .

Niekorzystne skutki

Częstymi działaniami niepożądanymi asciminibu są objawy przeziębienia, bóle mięśni, stawów, kości, zmęczenie, nudności, biegunka, wysypka, a także nieprawidłowe wyniki badań krwi pacjenta. Poważne działania niepożądane leku obejmują wysokie ciśnienie krwi, niską liczbę krwinek, problemy z trzustką i problemy z sercem. Skutki uboczne leku na trzustkę można zaobserwować poprzez zmiany poziomu lipazy i amylazy w surowicy.

Farmakodynamika

Asciminib jest substratem enzymu CYP3A4. Asciminib jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9 i P-glikoproteiny. Asciminib osiąga stan stacjonarny w ciągu 3 dni. Objętość dystrybucji asciminibu wynosi 151 l.

Społeczeństwo i kultura

Status prawny

W dniu 23 czerwca 2022 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przyjął pozytywną opinię, rekomendując przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Scemblix, przeznaczonego do leczenia osób dorosłych lekiem Philadelphia przewlekła białaczka szpikowa z chromosomem dodatnim w fazie przewlekłej, którzy byli wcześniej leczeni dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej. Wnioskodawcą dla tego produktu leczniczego jest Novartis Europharm Limited. Asciminib został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej w sierpniu 2022 roku.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała wniosek o przyznanie priorytetowego przeglądu asciminibu , szybkiej ścieżki , leku sierocego i terapii przełomowej .

Linki zewnętrzne

• „Asciminib” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
• Numer badania klinicznego NCT02081378 dla „Badanie fazy I doustnego ABL001 u pacjentów z CML lub Ph+ ALL” na ClinicalTrials.gov
• Numer badania klinicznego NCT03106779 dla „Badanie skuteczności pacjentów z CML-CP leczonych ABL001 w porównaniu z bosutynibem, wcześniej leczonych 2 lub więcej TKI” na ClinicalTrials.gov