ErbB
| Identyfikatory | |
|---|---|
| rodziny receptorów EGF | |
| Symbol | ErnB |
| InterPro | IPR016245 |
| Błona | 1203 |
Rodzina białek ErbB zawiera cztery receptorowe kinazy tyrozynowe , strukturalnie spokrewnione z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu ( EGFR ), jego pierwszym odkrytym członkiem. U ludzi rodzina obejmuje Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 (Neu, ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) i Her4 ( ErbB4 ). Symbol genu, ErbB, pochodzi od nazwy wirusowego onkogenu, do którego te receptory są homologiczne: wirusowego onkogenu białaczki erytroblastycznej. Niewystarczająca sygnalizacja ErbB u ludzi jest związana z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych , takich jak stwardnienie rozsiane i choroba Alzheimera , podczas gdy nadmierna sygnalizacja ErbB jest związana z rozwojem wielu różnych typów guzów litych .
Sygnalizacja rodziny białek ErbB jest ważna dla rozwoju. Na przykład myszy z nokautem ErbB-2 i ErbB-4 umierają w połowie ciąży, co prowadzi do upośledzenia czynności serca związanego z brakiem beleczkowania komór mięśnia sercowego i wykazuje nieprawidłowy rozwój obwodowego układu nerwowego. U myszy ze zmutowanym receptorem ErbB-3 mają one mniej poważne wady serca, dzięki czemu są w stanie przeżyć dłużej podczas embriogenezy. Brak komórek Schwanna prowadzi do degeneracji neuronów ruchowych i czuciowych. Nadmierna sygnalizacja ErbB jest związana z rozwojem szerokiej gamy typów guzów litych . ErbB-1 i ErbB-2 występują w wielu ludzkich nowotworach , a ich nadmierna sygnalizacja może być czynnikami krytycznymi w rozwoju i złośliwości tych nowotworów .
Członkowie rodziny
Rodzina białek ErbB składa się z 4 członków
- ErbB-1, zwany także receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)
- ErbB-2, zwany także HER2 u ludzi i neu u gryzoni
- ErbB-3, zwany także HER3
- ErbB-4, zwany także HER4
v-ErbB są homologiczne do EGFR, ale brakuje im sekwencji w obrębie ektodomeny wiążącej ligand.
Struktura
Wszyscy czterej członkowie rodziny receptorów ErbB mają prawie taką samą strukturę i mają pojedynczy łańcuch modularnych glikoprotein. Ta struktura składa się z zewnątrzkomórkowego lub ektodomeny lub regionu wiążącego ligand, który zawiera około 620 aminokwasów , pojedynczego regionu transbłonowego zawierającego około 23 reszt i wewnątrzkomórkowej cytoplazmatycznej domeny kinazy tyrozynowej zawierającej do około 540 reszt. Region zewnątrzkomórkowy każdego członka rodziny składa się z 4 subdomen, L1, CR1, L2 i CR2, gdzie „L” oznacza domenę leucynę , a „CR” region bogaty w cysteinę , a te domeny CR zawierają dwusiarczek modułów w swojej strukturze jako 8 modułów dwusiarczkowych w domenie CR1, natomiast 7 modułów w domenie CR2. Te subdomeny są pokazane na poniższym rysunku w kolorze niebieskim (L1), zielonym (CR1), żółtym (L2) i czerwonym (CR2). Te subdomeny są również określane odpowiednio jako domeny I-IV. Region wewnątrzkomórkowy/cytoplazmatyczny receptora ErbB składa się głównie z trzech subdomen: okołobłonowej z około 40 resztami, domeny kinazy zawierającej około 260 reszt i domeny C-końcowej z 220-350 reszt aminokwasowych, które są aktywowane przez fosforylację jej tyrozyny reszty, które pośredniczą w interakcjach innych białek ErbB i dalszych cząsteczek sygnałowych.
Poniższy rysunek przedstawia trójwymiarową strukturę białek rodziny ErbB przy użyciu plików pdb 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) i 2AHX (ErbB-4):
Aktywacja ErbB i kinazy
Czterej członkowie rodziny białek ErbB są zdolni do tworzenia homodimerów , heterodimerów i prawdopodobnie oligomerów wyższego rzędu po aktywacji przez podzbiór potencjalnych ligandów czynników wzrostu . Istnieje 11 czynników wzrostu , które aktywują receptory ErbB.
Zdolność („+”) lub niezdolność („-”) każdego czynnika wzrostu do aktywacji każdego z receptorów ErbB przedstawiono w poniższej tabeli:
| Ligand | Chwytnik | |||
| ErbB-1 | ErbB-2 | ErbB-3 | ErbB-4 | |
| EFG | + | - | - | - |
| TGF-α | + | - | - | - |
| HB-EGF | + | - | - | + |
| amfiregulina | + | - | - | - |
| betacelulina | + | - | - | + |
| epigen | + | - | - | - |
| epiregulina | + | - | - | + |
| neuregulina 1 | - | - | + | + |
| neuregulina 2 | - | - | + | + |
| neuregulina 3 | - | - | - | + |
| neuregulina 4 | - | - | - | + |
Dimeryzacja następuje po związaniu ligandu z domeną zewnątrzkomórkową monomerów ErbB i interakcji monomer-monomer ustanawia aktywację pętli aktywacyjnej w domenie kinazy, która aktywuje dalszy proces transfosforylacji specyficznych kinaz tyrozynowych w domenie kinazy wewnątrzkomórkowej części ErbB. Jest to proces złożony ze względu na specyfikę domeny i charakter członków rodziny ErbB. Warto zauważyć, że ErbB1 i ErbB4 to dwa najlepiej zbadane i nienaruszone spośród rodziny białek ErbB, które tworzą funkcjonalne wewnątrzkomórkowe kinazy tyrozynowe. ErbB2 nie ma znanego ligandu wiążącego i brak aktywnej domeny kinazy w ErbB3 sprawia, że ten duet preferuje tworzenie heterodimerów i wspólne aktywne domeny, aby aktywować transfosforylację kinaz tyrozynowych. Specyficzne cząsteczki tyrozyny, głównie trans lub autofosforylowane, znajdują się w miejscu Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 w regionie ogona monomeru ErbB. Do aktywacji domeny kinazy w dimerze ErbB wymagany jest dimer domeny asymetrycznej kinazy dwóch monomerów z nienaruszonym asymetrycznym (płatem NC) interfejsem w miejscu przylegających monomerów. Aktywacja domeny kinazy tyrozynowej prowadzi do aktywacji całego zakresu dalszych szlaków sygnałowych, takich jak PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK , PI3-K/Akt i innych w komórce.
Gdy nie są związane z ligandem, zewnątrzkomórkowe regiony ErbB1, ErbB3 i ErbB4 znajdują się w uwiązanej konformacji, w której ramię dimeryzacji o długości 10 aminokwasów nie jest w stanie pośredniczyć w interakcjach monomer-monomer. W przeciwieństwie do ErbB-1 związanego z ligandem i ErbB-2 bez ligandu, ramię dimeryzacji zostaje uwolnione i odsłonięte na powierzchni receptora, umożliwiając interakcje monomer-monomer i dimeryzację. Konsekwencją dimeryzacji ektodomeny jest umiejscowienie dwóch domen cytoplazmatycznych w taki sposób, że transfosforylacja określonych aminokwasów tyrozyny , seryny i treoniny może zachodzić w domenie cytoplazmatycznej każdego ErbB. W domenie cytoplazmatycznej ErbB-1 zidentyfikowano co najmniej 10 specyficznych tyrozyn, 7 seryny i 2 treoniny, które mogą ulegać fosforylacji, aw niektórych przypadkach defosforylacji (np. Tyr 992) po dimeryzacji receptora. Chociaż istnieje wiele potencjalnych miejsc fosforylacji, po dimeryzacji tylko jedno lub znacznie rzadziej dwa z tych miejsc są fosforylowane w dowolnym momencie.
Rola w raku
Fosforylowane reszty tyrozyny działają jako miejsca wiązania wewnątrzkomórkowych aktywatorów sygnału, takich jak Ras. Szlak Ras -Raf-MAPK jest głównym szlakiem sygnałowym dla rodziny ErbB, podobnie jak szlak PI3-K/AKT , z których oba prowadzą do zwiększonej proliferacji komórek i hamowania apoptozy.
Mutacje genetyczne Ras są rzadkie w raku piersi, ale Ras może być patologicznie aktywowany w raku piersi przez nadekspresję receptorów ErbB. Aktywacja receptorowych kinaz tyrozynowych generuje kaskadę sygnalizacyjną, w której białka GTPazy Ras są aktywowane do stanu związanego z GTP. Szlak RAS może łączyć się ze szlakiem kinazy białkowej aktywowanej mitogenem lub szeregiem innych możliwych efektorów.
Szlak PI3K/Akt jest rozregulowany w wielu ludzkich nowotworach z powodu mutacji zmieniających białka w tym szlaku. W odniesieniu do guzów piersi, somatyczne mutacje aktywujące w Akt i podjednostce p110α PI3K wykryto odpowiednio w 3–5% i 20–25% pierwotnych guzów piersi. Wiele guzów piersi ma również niższy poziom PTEN, który jest fosfatazą lipidową, która defosforyluje (3,4,5)-trisfosforan fosfatydyloinozytolu, odwracając w ten sposób działanie PI3K.
Stwierdzono, że EGFR ulega nadekspresji w wielu nowotworach, takich jak glejaki i niedrobnokomórkowy rak płuc. Leki takie jak panitumumab , cetuksymab , gefitynib , erlotynib , afatynib i lapatynib są stosowane do jego hamowania. Cetuksymab jest chimeryczną ludzką: mysią immunoglobuliną G1 mAb, która wiąże EGFR z wysokim powinowactwem i promuje internalizację EGFR. Ostatnio wykazano, że nabyta oporność na cetuksymab i gefitynib może być związana z nadaktywnością ErbB-3. Jest to związane z nabytą nadekspresją c-MET , która fosforyluje ErbB-3, co z kolei aktywuje szlak AKT . Panitumumab jest ludzkim mAb o wysokim powinowactwie do EGFR, które blokuje wiązanie liganda w celu wywołania internalizacji EGFR. Skuteczność panitumumabu została przetestowana w badaniach klinicznych u różnych pacjentów z zaawansowanym rakiem, w tym z rakiem nerki i przerzutowym rakiem jelita grubego.
Nadekspresja ErbB2 może wystąpić w raku piersi, jajnika, pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowym raku płuc, jak również w kilku innych typach nowotworów. Trastuzumab lub Herceptin hamują dalsze kaskady sygnałowe poprzez selektywne wiązanie się z zewnątrzkomórkową domeną receptorów ErbB-2 w celu jej hamowania. Prowadzi to do zmniejszenia proliferacji komórek nowotworowych. Trastuzumab celuje w komórki nowotworowe i powoduje apoptozę poprzez układ odpornościowy poprzez promowanie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Dwie trzecie kobiet reaguje na trastuzumab. Chociaż herceptyna działa dobrze w większości przypadków raka piersi, nie wyjaśniono jeszcze, dlaczego niektóre raki piersi HER2-dodatnie nie reagują dobrze. Badania sugerują, że niski współczynnik testu FISH w raku piersi z dodatnim receptorem estrogenowym jest mniej skłonny do odpowiedzi na ten lek.
