Adrenomedulina
| ADM | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , Adm, AM, PAMP, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zewnętrzne identyfikatory adrenomedulliny | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adrenomedulina ( ADM lub AM ) jest hormonem peptydowym rozszerzającym naczynia krwionośne o niepewnym znaczeniu dla zdrowia i choroby człowieka. Początkowo został wyizolowany w 1993 roku z guza chromochłonnego , guza rdzenia nadnerczy : stąd nazwa.
U ludzi ADM jest kodowany przez gen ADM . ADM jest peptydem wyrażanym przez wszystkie tkanki i występującym w krążeniu. Podobny peptyd o nazwie adreomedullina2 został zgłoszony u szczurów w 2004 roku i wykazuje podobną funkcję.
Funkcjonować
Adrenomedulina może działać jako hormon regulujący krążenie, ponieważ występuje we krwi w znacznym stężeniu. Początkowo został zidentyfikowany jako środek rozszerzający naczynia krwionośne , a niektórzy twierdzili, że jest to najsilniejszy endogenny peptyd rozszerzający naczynia krwionośne występujący w organizmie. Różnice w opiniach na temat zdolności AM do relaksacji napięcia naczyniowego mogą wynikać z różnic w zastosowanym systemie modelowym.
Inne efekty AM obejmują stymulację wzrostu nowych naczyń krwionośnych ( angiogenezę ) i zwiększenie tolerancji komórek na stres oksydacyjny i uszkodzenia spowodowane niedotlenieniem . Adrenomedulina jest postrzegana jako pozytywny czynnik wpływający na choroby takie jak nadciśnienie , zawał mięśnia sercowego , przewlekła obturacyjna choroba płuc i inne choroby układu krążenia , podczas gdy może być postrzegana jako negatywny czynnik wzmacniający zdolność komórek nowotworowych do rozszerzania ich ukrwienia , a tym samym umożliwiający dalsze proliferacja komórek. [ potrzebne źródło ]
Peptyd
Adrenomedulina składa się z 52 aminokwasów, ma 1 wewnątrzcząsteczkowe wiązanie dwusiarczkowe i wykazuje niewielką homologię z peptydem związanym z genem kalcytoniny (CGRP). Prekursor, zwany preproadrenomedulliną, składa się ze 185 aminokwasów i może być cięty przez kalikreinę osocza w miejscach Lys-Arg i Arg-Arg. Za pomocą analizy RNA-blot stwierdzono, że mRNA ludzkiej adrenomeduliny ulega ekspresji we wszystkich tkankach, a największa ekspresja występuje w łożysku, komórkach tłuszczowych, płucach, wysepkach trzustkowych, mięśniach gładkich i skórze.
Ludzki gen AM jest zlokalizowany w pojedynczym locus na chromosomie 11 z 4 egzonami i 3 intronami. Gen AM początkowo koduje 185-aminokwasowy peptyd prekursorowy, który można wycinać w różny sposób, tworząc szereg peptydów, w tym nieaktywny 53-aminokwasowy AM, ePAMP, adrenotensynę i AM95-146. Dojrzały ludzki AM jest aktywowany, tworząc 52-aminokwasowy, 6-aminokwasowy pierścień, który ma umiarkowane podobieństwo strukturalne do rodziny peptydów regulatorowych kalcytoniny (kalcytonina, CGRP i amylina). Krążący AM składa się zarówno z amidowanej postaci aktywnej (15%), jak i glikowanej postaci nieaktywnej (85%). Jego okres półtrwania w osoczu wynosi 22 minuty, średni klirens wynosi 274 ml/kg/min, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 880 ± 150 ml/kg.
Receptory
Adrenomedulina (AM) wywiera swoje działanie poprzez kombinacje receptora kalcytoniny podobnego do receptora ( CALCRL ) lub CLR; i albo ( białko modyfikujące aktywność receptora ) 2 ( RAMP2 ) albo RAMP3 (znane odpowiednio jako receptory AM1 i AM2). Oba transdukują wiązanie hormonu do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej za pośrednictwem kaskad drugiego przekaźnika. Receptor AM2 ma niskie powinowactwo do CGRP, ale nie ma to znaczenia fizjologicznego. W przeciwieństwie do klasycznego pojęcia receptora typu jeden ligand-jeden w sygnalizacji receptora, interakcja zarówno CALCRL, jak i RAMP na błonie jest wymagana, aby AM pośredniczył w jego działaniu: żaden z nich nie może sam wiązać hormonu (a zatem przekazywać sygnału). Pobudzenie przez AM jego receptora zwiększa produkcję zarówno cyklicznego AMP (cAMP), jak i tlenku azotu.
Przed odkryciem RAMP i identyfikacją heteromerycznych receptorów dla rodziny peptydów kalcytoniny zidentyfikowano pojedynczy receptor adrenomeduliny sprzężony z białkiem G, ale nowsze doniesienia podają w wątpliwość jego znaczenie w głównych efektach adrenomeduliny. W nowszych badaniach role receptorów AM1 i AM2 zostały wyjaśnione poprzez badania na genetycznie zmanipulowanych myszach. Nokaut adrenomeduliny jest embrionalnym śmiertelnym fenotypem i umiera w połowie ciąży z powodu stanu zwanego obrzękiem płodu. Mysz CALCRL lub CLR KO podsumowuje ten sam fenotyp, ponieważ brakuje jej zarówno receptorów AM1, jak i AM2 (nawiasem mówiąc, potwierdzając brak znaczenia fizjologicznego dla wcześniejszego receptora pojedynczego białka AM odkrytego przez Kapasa). Myszy RAMP2 KO również podsumowują ten sam fenotyp, pokazując, że główne efekty fizjologiczne AM są transdukowane przez receptor AM1. Nawet myszy heterozygotyczne RAMP 2 mają zaburzoną fizjologię z niezwykłymi defektami kości i gruczołów sutkowych oraz bardzo nieprawidłową endokrynologią, co prowadzi do słabej płodności i problemów z laktacją. Bardzo zaskakujące jest to, że efekt delecji RAMP3 nie ma szkodliwych skutków i wydaje się przynosić korzyści ze względu na wyższą niż normalna masę kostną i zmniejszony przyrost masy ciała w starszym wieku.
Dalsza lektura
- Morfis M, Christopoulos A, Sexton PM (listopad 2003). „RAMPY: 5 lat później, dokąd teraz?”. Trendy Farmacja. nauka . 24 (11): 596–601. doi : 10.1016/j.tips.2003.09.001 . PMID 14607083 .
- Cao YN, Kitamura K, Ito K, Kato J, Hashida S, Morishita K, Eto T (maj 2003). „Adrenomedulina przedłużona glicyną wywiera działanie rozszerzające naczynia krwionośne poprzez amidację w aorcie szczura”. Regul. Pept . 113 (1–3): 109–14. doi : 10.1016/s0167-0115(03)00002-8 . PMID 12686469 . S2CID 21919410 .
- Cockcroft JR, południe JP, Gardner-Medwin J, Bennett T (lipiec 1997). „Efekty hemodynamiczne adrenomeduliny w ludzkich naczyniach oporowych i pojemnościowych” . Br J Clin Pharmacol . 44 (1): 57–60. doi : 10.1046/j.1365-2125.1997.00622.x . PMC 2042810 . PMID 9241097 .
Linki zewnętrzne
- Adrenomedulina w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Lokalizacja ludzkiego genomu ADM i strona szczegółów genu ADM w przeglądarce genomu UCSC .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .