Transformujący czynnik wzrostu beta

Grafika komputerowa TGF-beta. TGF-beta to cytokina o trzech różnych izoformach , która reguluje wiele funkcji komórkowych, w tym proliferację, różnicowanie, adhezję i migrację komórek

Transformujący czynnik wzrostu beta ( TGF-β ) jest wielofunkcyjną cytokiną należącą do nadrodziny transformującego czynnika wzrostu , która obejmuje trzy różne izoformy ssaków (TGF-β 1 do 3, symbole HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) i wiele innych białek sygnałowych . Białka TGFB są wytwarzane przez wszystkie krwinek białych .

Aktywowane kompleksy TGF-β z innymi czynnikami tworzą kompleks kinazy serynowo-treoninowej , który wiąże się z receptorami TGF-β . Receptory TGF-β składają się zarówno z podjednostek receptora typu 1, jak i typu 2. Po związaniu TGF-β kinaza receptora typu 2 fosforyluje i aktywuje kinazę receptora typu 1, która aktywuje kaskadę sygnalizacyjną. Prowadzi to do aktywacji różnych dalszych substratów i białek regulatorowych, indukując transkrypcję różnych genów docelowych, które działają w różnicowaniu, chemotaksji, proliferacji i aktywacji wielu komórek odpornościowych.

TGF-β jest wydzielany przez wiele typów komórek, w tym makrofagi, w postaci utajonej, w której jest skompleksowany z dwoma innymi polipeptydami, utajonym białkiem wiążącym TGF-beta (LTBP) i peptydem związanym z latencją (LAP). Proteinazy surowicy , takie jak plazmina, katalizują uwalnianie aktywnego TGF-β z kompleksu. Dzieje się tak często na powierzchni makrofagów, gdzie utajony kompleks TGF-β jest związany z CD36 poprzez swój ligand, trombospondynę-1 (TSP-1). Bodźce zapalne, które aktywują makrofagi, zwiększają uwalnianie aktywnego TGF-β poprzez promowanie aktywacji plazminy. Makrofagi mogą również endocytozować utajone kompleksy TGF-β związane z IgG, które są wydzielane przez komórki plazmatyczne, a następnie uwalniają aktywny TGF-β do płynu pozakomórkowego. Do jego kluczowych funkcji należy regulacja procesów zapalnych , szczególnie w jelitach. TGF-β odgrywa również kluczową rolę w różnicowaniu komórek macierzystych, jak również w regulacji i różnicowaniu komórek T.

Ze względu na swoją rolę w regulacji i różnicowaniu komórek odpornościowych i macierzystych jest wysoce zbadaną cytokiną w dziedzinie raka, chorób autoimmunologicznych i chorób zakaźnych.

Nadrodzina TGF-β obejmuje endogenne białka hamujące wzrost; wzrost ekspresji TGF-β często koreluje ze złośliwością wielu raków i defektem odpowiedzi na hamowanie wzrostu komórek na TGF-β. Następnie zaczynają dominować jego funkcje immunosupresyjne, przyczyniając się do onkogenezy. Rozregulowanie jego funkcji immunosupresyjnych jest również zaangażowane w patogenezę chorób autoimmunologicznych, chociaż w ich działaniu pośredniczy środowisko innych obecnych cytokin.

Struktura

Podstawowe 3 typy ssaków to:

Czwarty członek, TGF beta 4, został zidentyfikowany u ptaków – TGRB4 (synonimy: czynnik beta-4 związany z krwawieniem z endometrium (EBAF) [ potrzebne źródło ] , Lefty preproprotein [ potrzebne źródło ] , LEFTA [ potrzebne źródło ] ; Determinacja Left-Right Czynnik 2; LEFTYA; Lewy-prawy czynnik oznaczania A; Transformujący czynnik wzrostu Beta-4; Białko Lefty-2; Białko Lefty-A).

Czwarty członek podrodziny, TGFB4, został zidentyfikowany u ptaków, a piąty, TGFB5, tylko u żab.

Struktury peptydowe izoform TGF-β są bardzo podobne (homologie rzędu 70–80%). Wszystkie są zakodowane jako prekursory dużych białek ; TGF-β1 zawiera 390 aminokwasów , a TGF-β2 i TGF-β3 zawierają po 412 aminokwasów. Każdy z nich ma N-końcowy peptyd sygnałowy składający się z 20–30 aminokwasów, których potrzebuje do wydzielania z komórki, proregion zwany peptydem związanym z latencją (LAP – alias: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1) oraz region C-końcowy o długości 112-114 aminokwasów , który staje się dojrzałą cząsteczką TGF-β po jej uwolnieniu z regionu pro przez proteolizę łupliwość. Dojrzałe białko TGF-β dimeryzuje, tworząc aktywne białko o masie cząsteczkowej 25 kDa z wieloma konserwatywnymi motywami strukturalnymi. TGF-β ma dziewięć cysteiny , które są konserwowane w swojej rodzinie. Osiem tworzy wiązania dwusiarczkowe w białku, tworząc strukturę węzła cysteiny charakterystyczną dla nadrodziny TGF-β. Dziewiąta cysteina tworzy wiązanie dwusiarczkowe z dziewiątą cysteiną innego białka TGF-β w celu wytworzenia dimeru. Uważa się, że wiele innych konserwatywnych reszt w TGF-β tworzy strukturę drugorzędową poprzez oddziaływania hydrofobowe. Region między piątą a szóstą konserwatywną cysteiną zawiera najbardziej rozbieżny obszar białek TGF-β, który jest eksponowany na powierzchni białka i bierze udział w wiązaniu receptora i specyficzności TGF-β.

Utajony kompleks TGF-β

Wszystkie trzy TGF-β są syntetyzowane jako cząsteczki prekursorowe zawierające region propeptydowy oprócz homodimeru TGF-β. Po zsyntetyzowaniu homodimer TGF-β oddziałuje z peptydem związanym z latencją (LAP), białkiem pochodzącym z N-końcowego regionu produktu genu TGF-β, tworząc kompleks zwany małym kompleksem utajonym (SLC). Kompleks ten pozostaje w komórce, dopóki nie zostanie związany przez inne białko zwane utajonym białkiem wiążącym TGF-β (LTBP), tworząc większy kompleks zwany dużym utajonym kompleksem (LLC). To właśnie ta LLC jest wydzielana do macierzy pozakomórkowej (ECM).

W większości przypadków przed wydzielaniem LLC prekursor TGF-β jest odcinany od propeptydu, ale pozostaje z nim związany wiązaniami niekowalencyjnymi. Po wydzieleniu pozostaje w macierzy zewnątrzkomórkowej jako inaktywowany kompleks zawierający zarówno LTBP, jak i LAP, które wymagają dalszej obróbki w celu uwolnienia aktywnego TGF-β. Przyłączenie TGF-β do LTBP odbywa się za pomocą wiązania dwusiarczkowego, co pozwala mu pozostać nieaktywnym, zapobiegając wiązaniu się z jego receptorami [ potrzebne źródło ] . Ponieważ różne mechanizmy komórkowe wymagają różnych poziomów sygnalizacji TGF-β, nieaktywny kompleks tej cytokiny daje możliwość właściwej mediacji sygnalizacji TGF-β.

Znane są cztery różne izoformy LTBP, LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 i LTBP-4. Mutacja lub zmiana LAP lub LTBP może skutkować nieprawidłową sygnalizacją TGF-β. Myszy pozbawione LTBP-3 lub LTBP-4 wykazują fenotypy zgodne z fenotypami obserwowanymi u myszy ze zmienioną sygnalizacją TGF-β. Ponadto specyficzne izoformy LTBP mają skłonność do asocjacji ze specyficznymi izoformami LAP•TGF-β. Na przykład, doniesiono, że LTBP-4 wiąże się tylko z TGF-β1, zatem mutacja w LTBP-4 może prowadzić do powikłań związanych z TGF-β, które są specyficzne dla tkanek, które głównie obejmują TGF-β1. Ponadto różnice strukturalne w obrębie LAP zapewniają różne utajone kompleksy TGF-β, które są selektywne, ale na określone bodźce generowane przez określone aktywatory.

Aktywacja

Chociaż TGF-β jest ważny w regulowaniu kluczowych aktywności komórkowych, obecnie znanych jest tylko kilka szlaków aktywujących TGF-β, a pełny mechanizm sugerowanych szlaków aktywacji nie jest jeszcze dobrze poznany. Niektóre ze znanych szlaków aktywujących są specyficzne dla komórek lub tkanek, podczas gdy niektóre występują w wielu typach komórek i tkanek. Proteazy, integryny, pH i reaktywne formy tlenu to tylko niektóre z obecnie znanych czynników, które mogą aktywować TGF-β, jak omówiono poniżej. Dobrze wiadomo, że zaburzenia tych czynników aktywujących mogą prowadzić do nieuregulowanych poziomów sygnalizacji TGF-β, co może powodować szereg powikłań, w tym zapalenie, zaburzenia autoimmunologiczne, zwłóknienie, raka i zaćmę. W większości przypadków aktywowany ligand TGF-β zainicjuje kaskadę sygnalizacyjną TGF-β, o ile receptory TGF-β I i II są dostępne do wiązania. Wynika to z wysokiego powinowactwa między TGF-β i jego receptorami, co sugeruje, dlaczego sygnalizacja TGF-β rekrutuje system latencji do pośredniczenia w sygnalizacji.

Aktywacja niezależna od integryny

Aktywacja przez proteazę i metaloproteazę

Plazmina i szereg metaloproteinaz macierzy (MMP) odgrywają kluczową rolę w promowaniu inwazji guza i przebudowie tkanek poprzez indukowanie proteolizy kilku składników ECM. Proces aktywacji TGF-β obejmuje uwolnienie LLC z macierzy, po czym następuje dalsza proteoliza LAP w celu uwolnienia TGF-β do jego receptorów. MMP-9 i MMP-2 rozszczepiają utajony TGF-β. Kompleks LAP zawiera wrażliwy na proteazę region zawiasowy, który może być potencjalnym celem dla tego uwolnienia TGF-β. Pomimo faktu, że udowodniono, że MMP odgrywają kluczową rolę w aktywacji TGF-β, myszy z mutacjami w genach MMP-9 i MMP-2 mogą nadal aktywować TGF-β i nie wykazują żadnych fenotypów niedoboru TGF-β, może to odzwierciedlają redundancję wśród enzymów aktywujących, co sugeruje, że mogą być zaangażowane inne nieznane proteazy.

Aktywacja przez pH

Kwaśne warunki mogą spowodować denaturację LAP. Traktowanie pożywki skrajnym pH (1,5 lub 12) skutkowało znaczną aktywacją TGF-β, jak wykazano w testach radioreceptorowych, podczas gdy traktowanie łagodnym kwasem (pH 4,5) dało tylko 20-30% aktywacji osiągniętej przy pH 1,5 .

Aktywacja przez reaktywne formy tlenu (ROS)

Struktura LAP jest ważna dla utrzymania jego funkcji. Modyfikacja struktury LAP może prowadzić do zakłócenia interakcji pomiędzy LAP i TGF-β, a tym samym do jego aktywacji. Czynnikami, które mogą powodować taką modyfikację, mogą być rodniki hydroksylowe z reaktywnych form tlenu (ROS). TGF-β był szybko aktywowany po in vivo .

Aktywacja przez trombospondynę-1

Trombospondyna-1 (TSP-1) jest glikoproteiną macierzystą występującą w osoczu zdrowych pacjentów na poziomie 50–250 ng/ml. Wiadomo, że poziomy TSP-1 zwiększają się w odpowiedzi na uraz i podczas rozwoju. TSP-1 aktywuje utajony TGF-beta, tworząc bezpośrednie interakcje z utajonym kompleksem TGF-β i indukuje przegrupowanie konformacyjne, uniemożliwiając mu wiązanie się z dojrzałym TGF-β.

Aktywacja przez alfa(V) zawierające integryny

Ogólny temat integryn uczestniczących w utajonej aktywacji TGF-β1 powstał z badań, w których badano mutacje/nokaut integryny β6, integryny αV, integryny β8 oraz w LAP. Mutacje te dały fenotypy podobne do fenotypów obserwowanych u myszy z nokautem TGF-β1. Obecnie istnieją dwa proponowane modele tego, jak integryny zawierające αV mogą aktywować utajony TGF-β1; pierwszy proponowany model polega na indukowaniu zmiany konformacyjnej w utajonym kompleksie TGF-β1, a tym samym na uwalnianiu aktywnego TGF-β1, a drugi model polega na mechanizmie zależnym od proteazy.

Szlak mechanizmu zmiany konformacji (bez proteolizy)

Integryna αVβ6 była pierwszą integryną zidentyfikowaną jako aktywator TGF-β1. LAP zawierają motyw RGD, który jest rozpoznawany przez zdecydowaną większość integryn zawierających αV, a integryna αVβ6 może aktywować TGF-β1 przez wiązanie się z motywem RGD obecnym w LAP-β1 i LAP-β3. Po związaniu indukuje siły komórkowe zależne od adhezji, które są tłumaczone na sygnały biochemiczne, co może prowadzić do uwolnienia/aktywacji TGFb z jego latentnego kompleksu. Wykazano, że ten szlak aktywuje TGF-β w komórkach nabłonka i nie wiąże MMP.

Mechanizm aktywacji zależny od proteazy integryny

Ponieważ MMP-2 i MMP-9 mogą aktywować TGF-β poprzez proteolityczną degradację utajonego kompleksu TGF beta, integryny zawierające αV aktywują TGF-β1, tworząc bliskie połączenie między utajonym kompleksem TGF-β a MMP. Sugeruje się, że integryny αVβ6 i αVβ3 jednocześnie wiążą utajony kompleks TGF-β1 i proteinazy, jednocześnie indukując zmiany konformacyjne LAP i sekwestrując proteazy w bliskim sąsiedztwie. Niezależnie od zaangażowania MMP, mechanizm ten nadal wymaga asocjacji integryn, co czyni go szlakiem nieproteolitycznym.

Szlaki sygnalizacyjne

Ścieżka SMAD
Ścieżka DAXX

Sygnalizacja kanoniczna: ścieżka SMAD

Smads to klasa wewnątrzkomórkowych białek sygnałowych i czynników transkrypcyjnych dla rodziny cząsteczek sygnałowych TGF-β. Ta ścieżka koncepcyjnie przypomina ścieżkę transdukcji sygnału Jak-STAT charakteryzujący się aktywacją receptorów cytokin zaangażowanych, na przykład, w szlak przełączania izotypów komórek B. Jak stwierdzono wcześniej, wiązanie liganda TGF-β z receptorem TGF-β, kinaza receptora typu 2 fosforyluje i aktywuje kinazę receptora typu 1, która aktywuje kaskadę sygnalizacyjną. W przypadku Smad, Smad aktywowane receptorem są fosforylowane przez kinazę receptora TGF-β typu 1, a następnie tworzą kompleksy z innymi Smad, które są zdolne do translokacji do jądra komórkowego w celu indukcji transkrypcji różnych efektorów.

Dokładniej, aktywowane kompleksy TGF-β wiążą się z domeną typu 2 receptora TGF-β, która następnie rekrutuje i fosforyluje receptor typu 1. Receptor typu 1 następnie rekrutuje i fosforyluje SMAD regulowany przez receptor (R-SMAD). R-SMAD wiąże się następnie ze wspólnym SMAD (coSMAD) SMAD4 i tworzy kompleks heterodimeryczny. Kompleks ten następnie wchodzi do jądra komórkowego , gdzie działa jako czynnik transkrypcyjny dla różnych genów, w tym aktywujących szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem 8, który wyzwala apoptozę . Szlak SMAD jest regulowany przez hamowanie sprzężenia zwrotnego. SMAD6 i SMAD7 mogą blokować receptory typu I. Istnieją również istotne dowody na to, że sygnalizacja zależna od TGF-β poprzez szlak SMAD-3 jest odpowiedzialna za wiele funkcji hamujących TGF-β omówionych w późniejszych rozdziałach, a zatem jest zaangażowana w onkogenezę.

Smads nie są jedynymi szlakami sygnałowymi regulowanymi przez TGF-β. Białka sygnalizacyjne inne niż Smad mogą inicjować równoległą sygnalizację, która ostatecznie współpracuje z Smadami lub przesłuchem z innymi głównymi szlakami sygnalizacyjnymi. Wśród nich rodzina kinaz białkowych aktywowanych mitogenem (MAPK), która obejmuje kinazy regulowane pozakomórkowo (ERK1 i 2), kinazy N-końcowe Jun (JNK) i p38 MAPK, odgrywają ważną rolę w sygnalizacji TGF-β. ERK 1 i 2 są aktywowane poprzez szlak Raf-Ras-MEK1/2 indukowany przez bodźce mitogenne, takie jak naskórkowy czynnik wzrostu, podczas gdy JNK i p38 MAPK są aktywowane przez kinazę MAPK, same aktywowane przez kinazę aktywowaną TGF-β- 1 (TAK1) na bodźce stresowe.

Apoptoza szlakiem DAXX

TGF-β indukuje apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki, w ludzkich limfocytach i hepatocytach. Znaczenie tej funkcji jest oczywiste u myszy z niedoborem TGF-β, które doświadczają hiperproliferacji i nieuregulowanej autoimmunizacji. W oddzielnym szlaku apoptozy od asocjacji białka 6 związanego ze śmiercią (DAXX) z receptorem śmierci Fas istnieją dowody na powiązanie i wiązanie między DAXX a kinazą receptora TGF-β typu 2, przy czym DAXX wiąże się z C-końcowym regionem receptora TGF-β typu 2. Dokładny mechanizm molekularny jest nieznany, ale ogólnie rzecz biorąc, DAXX jest następnie fosforylowany przez kinazę białkową 2 oddziałującą z homeodomeną (HIPK2), która następnie aktywuje kinazę 1 indukującą sygnał apoptozy (ASK1), która następnie aktywuje amino- szlak kinazy końcowej (JNK), a tym samym apoptozę, jak widać na lewym panelu sąsiedniego obrazu.

Inhibitory receptora TGFβ

RepSox jest selektywnym inhibitorem TGFβRI/ALK5 , który hamuje wiązanie ATP z TGFβRI i późniejszą fosforylację TGFβRI, hamując w ten sposób sygnalizację TGF-β. Również SB-431542 i A83-01 hamują TGFβRI/ALK5 i receptor typu I ALK4/7. Galunisertib jest selektywnym i silnym inhibitorem kinazy TGFβRI.

Naśladowca TGF-β

Pasożytniczy glista Heligmosomoides polygyrus wydziela cząsteczkę, która naśladuje zdolność ssaczego TGF-β do wiązania się z kompleksem TGFβR i wyzwalania dalszych szlaków sygnałowych. Cząsteczka ta, określana jako Hp -TGM, nie wykazuje żadnej homologii sekwencji z TGF-β i jest wydzielana przez H. polygyrus w postaci biologicznie czynnej. Hp -TGM składa się z 5 domen, przy czym pierwsze trzy okazały się kluczowe dla interakcji z kompleksem TGFβR, przy czym funkcje dla domen 4 i 5 nie są jeszcze znane. Co ważne, Hp -TGM wydaje się obiecujący jako nowy środek terapeutyczny, ponieważ indukuje mniej zwłóknienia niż TGF-β in vivo u myszy i może być stosowany do indukowania populacji ludzkich limfocytów T regulatorowych FOXP3 + , które miały znacznie większą stabilność niż te indukowane przez TGF-β.

Wpływ na komórki odpornościowe

Limfocyty T

TGF-β1 odgrywa rolę w indukowaniu z limfocytów T CD4 komórek T reg + zarówno indukowanych (iT reg ), które pełnią funkcję regulatorową, jak i komórek T h 17 , które wydzielają cytokiny prozapalne.

Sam TGF-β1 przyspiesza ekspresję różnicowania FOXP3 i T reg z aktywowanych pomocniczych komórek T, a mechanizm tego różnicowania jest nieznany zarówno dla indukowanych komórek T regulatorowych, jak i naturalnych komórek T regulatorowych. W modelach mysich wpływ TGF-β1 wydaje się być zależny od wieku.

Badania pokazują, że neutralizacja TGF-β1 in vitro hamuje różnicowanie pomocniczych komórek T w komórki T h 17. Rola TGF-β1 w wytwarzaniu komórek T h 17 jest sprzeczna z jego dominującą konceptualizacją jako cytokiny przeciwzapalnej; jednak wspólny wymóg między zapalnymi i przeciwzapalnymi komórkami odpornościowymi sugeruje, że brak równowagi między tymi dwoma typami komórek może być ważnym ogniwem autoimmunizacji. Koaktywacja przez IL-6 z aktywowanych komórek dendrytycznych, która służy do aktywacji czynnika transkrypcyjnego STAT3 , jest wymagana oprócz TGF-β1 do różnicowania TGF-β1 h 17 komórek. Jednak mechanizm molekularny różnicowania T h 17 nie jest dobrze poznany. Ponieważ komórki T h 17 różnią się od linii T h 1 i Th 2 tym, że wykazano, że są zdolne do pełnienia funkcji regulacyjnych, jest to kolejny dowód funkcji regulacyjnej TGF-β1 w układzie odpornościowym.

Limfocyty B

TGF-β ma głównie działanie hamujące na limfocyty B. TGF-β hamuje proliferację komórek B. Dokładny mechanizm nie jest znany, ale istnieją dowody na to, że TGF-β hamuje proliferację komórek B poprzez indukcję czynnika transkrypcyjnego Id3, indukując ekspresję cyklinozależnego inhibitora kinazy 21 (regulator postępu cyklu komórkowego w fazie G1 i S) oraz tłumienie innych kluczowych genów regulatorowych, takich jak c-myc i ATM. CD40, kluczowa cząsteczka powierzchniowa w aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, może indukować ekspresję Smad7 w celu odwrócenia hamowania wzrostu komórek B indukowanego przez TGF-β. TGF-β blokuje również aktywację komórek B i promuje przełączanie klas IgA zarówno w ludzkich, jak i mysich komórkach B i poza tym ma funkcję hamującą produkcję przeciwciał.

TGF-β indukuje również apoptozę niedojrzałych lub spoczynkowych komórek B; mechanizm jest nieznany, ale może pokrywać się z jego szlakiem antyproliferacyjnym. Wykazano, że TGF-β zmniejsza poziom c-myc, podobnie jak w przypadku hamowania proliferacji komórek B. Wiadomo również, że indukuje inhibitor NF-κB IKBa, hamując aktywację NF-κB. NF-κB jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje produkcję cytokin, takich jak IL-1, TNF-α i defensyny, chociaż jego funkcja w apoptozie może być oddzielona od tej funkcji.

makrofagi

Ogólny konsensus w literaturze jest taki, że TGF-β stymuluje spoczynkowe monocyty i hamuje aktywowane makrofagi. W przypadku monocytów wykazano, że TGF-β działa jako chemoatraktant, a także regulator w górę odpowiedzi przeciwzapalnej. Jednak wykazano również, że TGF-β zmniejsza produkcję cytokin zapalnych w monocytach i makrofagach, prawdopodobnie przez wspomniane wcześniej hamowanie NF-κB. Ta sprzeczność może wynikać z faktu, że wykazano, że wpływ TGF-β jest wysoce zależny od kontekstu.

Uważa się, że TGF-β odgrywa rolę w alternatywnej aktywacji makrofagów obserwowanej u szczupłych myszy, a te makrofagi utrzymują fenotyp przeciwzapalny. Ten fenotyp jest tracony u otyłych myszy, które mają nie tylko więcej makrofagów niż szczupłe myszy, ale także klasycznie aktywowane makrofagi, które uwalniają TNF-α i inne cytokiny prozapalne, które przyczyniają się do chronicznego środowiska prozapalnego.

Cykl komórkowy

fazę G1 - β odgrywa kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego poprzez blokowanie przejścia przez . TGF-β powoduje syntezę białek p15 i p21, które blokują kompleks cyklina:CDK odpowiedzialny za białka siatkówczaka (Rb). Tak więc TGF-β blokuje przejście przez fazę G1 cyklu . Czyniąc to, TGF-β hamuje ekspresję c-myc , genu zaangażowanego w progresję cyklu komórkowego G1 .

Znaczenie kliniczne

Rak

W normalnych komórkach TGF-β, działając poprzez swój szlak sygnałowy, zatrzymuje cykl komórkowy na etapie G1, aby zatrzymać proliferację, indukować różnicowanie lub promować apoptozę. W wielu komórkach nowotworowych części szlaku sygnałowego TGF-β są zmutowane, a TGF-β nie kontroluje już komórki. Te komórki rakowe namnażają się. Otaczające komórki zrębowe (fibroblasty) również namnażają się. Obie komórki zwiększają produkcję TGF-β. Ten TGF-β działa na otaczające komórki zrębowe, komórki odpornościowe, komórki śródbłonka i komórki mięśni gładkich. Powoduje immunosupresję i angiogenezę , co czyni raka bardziej inwazyjnym. TGF-β1 bierze udział w procesie aktywacji komórek gwiaździstych wątroby (HSC), przy czym wielkość zwłóknienia wątroby jest proporcjonalna do wzrostu poziomów TGF-β. Badania wykazały, że ACTA2 jest związany ze szlakiem TGF-β, który wzmacnia właściwości kurczliwe HSC, prowadząc do zwłóknienia wątroby. TGF-β przekształca również efektorowe komórki T, które normalnie atakują raka reakcją zapalną (immunologiczną), w regulatorowe (supresyjne) komórki T, które wyłączają reakcję zapalną. Normalna integralność tkanki jest zachowana dzięki interakcjom sprzężenia zwrotnego między różnymi typami komórek, które wyrażają cząsteczki adhezyjne i wydzielają cytokiny. Zakłócenie tych mechanizmów sprzężenia zwrotnego w raku uszkadza tkankę. Kiedy sygnalizacja TGF-β nie kontroluje aktywności NF-κB w komórkach nowotworowych, ma to co najmniej dwa potencjalne skutki: po pierwsze umożliwia przetrwanie nowotworu złośliwego w obecności aktywowanych komórek odpornościowych, a po drugie, komórka nowotworowa przeżywa dłużej niż komórki odpornościowe ponieważ przeżywa w obecności mediatorów apoptotycznych i przeciwzapalnych.

Ponadto białko forkhead box 3 (FOXP3) jako czynnik transkrypcyjny jest istotnym markerem molekularnym regulatorowych komórek T ( T reg ). Polimorfizm FOXP3 (rs3761548) może być zaangażowany w progresję raka, takiego jak rak żołądka , poprzez wpływ na funkcję Treg i wydzielanie cytokin immunomodulujących, takich jak IL-10 , IL-35 i TGF-β .

Gruźlica

Mycobacterium tuberculosis lub gruźlica powoduje zwiększenie poziomu aktywnego TGF-β w płucach. Ze względu na szeroki zakres tłumiących efektów TGF-β na komórki odpornościowe, modelowanie komputerowe przewidywało, że blokada TGF-β może poprawiać odpowiedzi immunologiczne i wyniki infekcji. Badania na modelach zwierzęcych wykazały ponadto, że TGF-β upośledza odpowiedzi immunologiczne, a eliminacja sygnalizacji TGF-β skutkuje zwiększoną odpowiedzią komórek T i mniejszym obciążeniem bakteryjnym. Zatem terapie, które blokują TGF-β, mogą potencjalnie poprawić terapię gruźlicy.

Choroba serca

Jedno z badań na zwierzętach sugeruje, że cholesterol hamuje reakcję komórek sercowo-naczyniowych na TGF-β i jego właściwości ochronne, umożliwiając w ten sposób rozwój miażdżycy i chorób serca , podczas gdy statyny , leki obniżające poziom cholesterolu, mogą zwiększać reakcję komórek sercowo-naczyniowych na działanie ochronne TGF-β.

TGF-β bierze udział w regeneracji serca danio pręgowanego.

zespół Marfana

Sygnalizacja TGF-β prawdopodobnie odgrywa również główną rolę w patogenezie zespołu Marfana , choroby charakteryzującej się nieproporcjonalnym wzrostem, arachnodaktylią , ektopią soczewki i powikłaniami sercowymi, takimi jak wypadanie zastawki mitralnej i powiększenie aorty, zwiększające prawdopodobieństwo rozwarstwienia aorty . Podczas gdy podstawową wadą zespołu Marfana jest wadliwa synteza glikoproteiny fibryliny I , zwykle ważnego składnika włókien elastycznych wykazano, że fenotyp zespołu Marfana można złagodzić przez dodanie antagonisty TGF-β u dotkniętych myszy. Sugeruje to, że chociaż objawy zespołu Marfana mogą wydawać się zgodne z zaburzeniem tkanki łącznej, mechanizm jest bardziej prawdopodobnie związany ze zmniejszoną sekwestracją TGF-β przez fibrylinę.

Zespół Loeysa-Dietza

Sygnalizacja TGF-β jest również zaburzona w zespole Loeysa-Dietza , który jest spowodowany mutacjami w receptorze TGF-β.

Otyłość i cukrzyca

Szlak sygnałowy TGF-β/SMAD3 jest ważny w regulacji homeostazy glukozy i energii i może odgrywać rolę w nefropatii cukrzycowej .

Jak wspomniano powyżej w części dotyczącej makrofagów, utrata sygnalizacji TGF-β w otyłości jest jednym z czynników przyczyniających się do środowiska zapalnego generowanego w przypadku otyłości.

Stwardnienie rozsiane

Indukowane limfocyty T regulatorowe (iTreg), stymulowane przez TGF-β w obecności IL-2 , hamowały rozwój eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE), zwierzęcego modelu stwardnienia rozsianego (MS) poprzez odpowiedź za pośrednictwem FOXP3 i IL-10 . Sugeruje to możliwą rolę TGF-β i iTreg w regulacji i leczeniu SM.

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym obserwowano obniżone poziomy TGF-β. Jego rolę w stwardnieniu rozsianym można wytłumaczyć rolą TGF-β w regulacji apoptozy T h 17 . Kiedy poziomy TGF-β spadają, nie są w stanie indukować apoptozy komórek T h 17. Komórki T h 17 wydzielają TNF-α, który indukuje demielinizację oligodendrogleju za pośrednictwem receptora TNF 1. Obniżone poziomy TGF-β prowadzą do wzrostu komórek T h 17, a następnie do zwiększenia poziomów TNFα. W rezultacie dochodzi do demielinizacji neuronów. Zaobserwowano również, że TGF-β indukuje oligodendrocytów ( komórek wytwarzających osłonkę mielinową ). Stąd obniżone poziomy TGF-β podczas SM mogą również zapobiegać ponownej mielinizacji neuronów.

neurologiczne

Wyższe stężenia TGF-β stwierdza się we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z osobami kontrolnymi, co sugeruje możliwą rolę w kaskadzie neurodegeneracyjnej prowadzącej do objawów i patologii choroby Alzheimera. Rola TGF-β w dysfunkcji neuronów pozostaje aktywnym obszarem badań.

Inny

stożkiem rogówki odnotowano nadczynność szlaku TGF-β, ze wzrostem TGF-β2 .

Istnieją istotne dowody w badaniach na zwierzętach i niektórych ludziach, że TGF-β w mleku matki może być kluczowym czynnikiem immunoregulacyjnym w rozwoju odpowiedzi immunologicznej niemowląt, zmniejszając ryzyko choroby atopowej lub autoimmunizacji.

Starzenie się skóry jest częściowo spowodowane przez TGF-β , który redukuje podskórną tkankę tłuszczową, która nadaje skórze przyjemny wygląd i teksturę. TGF-β robi to poprzez blokowanie konwersji fibroblastów skóry w komórki tłuszczowe ; z mniejszą liczbą komórek tłuszczowych pod spodem, aby zapewnić wsparcie, skóra staje się obwisła i pomarszczona. Tłuszcz podskórny wytwarza również katelicydynę , która jest peptydem zwalczającym infekcje bakteryjne.

Zobacz też

  • Anita Roberts , biolog molekularny, która dokonała pionierskich obserwacji TGF-β

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Transforming_growth_factor_beta&oldid=1142225405 ”