Statyna

Ten artykuł dotyczy leków obniżających poziom cholesterolu. Aby zapoznać się z aminokwasem, patrz Statyna . Aby uzyskać informacje na temat hormonów hamujących, patrz Uwalnianie i hamowanie hormonów .

Statyna
Klasa leku
Lowastatyna , związek wyizolowany z Aspergillus terreus , była pierwszą statyną wprowadzoną na rynek.
Identyfikatory klas
Używać	Wysoki cholesterol
Kod ATC	C10AA
Cel biologiczny	reduktaza HMG-CoA
Dane kliniczne
Narkotyki.com	Klasy leków
Linki zewnętrzne
MeSH
W Wikidanych

Statyny , znane również jako inhibitory reduktazy HMG-CoA , to klasa leków obniżających stężenie lipidów , które zmniejszają liczbę chorób i śmiertelność u osób z grupy wysokiego ryzyka chorób układu krążenia . Są to najpowszechniejsze leki obniżające poziom cholesterolu.

Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) nośniki cholesterolu odgrywają kluczową rolę w rozwoju miażdżycy tętnic i choroby niedokrwiennej serca poprzez mechanizmy opisane przez hipotezę lipidową . Statyny są skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL i dlatego są szeroko stosowane w profilaktyce pierwotnej u osób z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, a także w profilaktyce wtórnej u osób, u których rozwinęła się choroba sercowo-naczyniowa.

Skutki uboczne statyn obejmują ból mięśni , zwiększone ryzyko cukrzycy i nieprawidłowe poziomy enzymów wątrobowych we krwi . Ponadto mają rzadkie, ale poważne skutki uboczne, w szczególności uszkodzenie mięśni. Hamują enzym reduktazę HMG-CoA , który odgrywa główną rolę w produkcji cholesterolu. Wysoki poziom cholesterolu został powiązany z chorobami układu krążenia.

Istnieją różne formy statyn, z których niektóre obejmują atorwastatynę , fluwastatynę , lowastatynę , pitawastatynę , prawastatynę , rozuwastatynę i symwastatynę . Dostępne są również preparaty złożone zawierające statynę i inny środek, taki jak ezetymib/symwastatyna . Klasa znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia, a symwastatyna jest lekiem wymienionym. W 2005 roku sprzedaż szacowano na 18,7 miliarda USD w Stanach Zjednoczonych. Najlepiej sprzedającą się statyną jest atorwastatyna, znana również jako Lipitor, która w 2003 roku stała się najlepiej sprzedającym się lekiem w historii. Producent Pfizer odnotował sprzedaż w wysokości 12,4 miliarda USD w 2008 roku.

Zastosowania medyczne

Statyny są zwykle stosowane w celu obniżenia poziomu cholesterolu we krwi i zmniejszenia ryzyka chorób związanych z miażdżycą tętnic, z różnym stopniem efektu w zależności od podstawowych czynników ryzyka i historii chorób układu krążenia. Wytyczne praktyki klinicznej ogólnie zalecają, aby ludzie zaczęli od zmiany stylu życia poprzez dietę obniżającą poziom cholesterolu i ćwiczenia fizyczne . Dla osób, które nie są w stanie osiągnąć swoich celów w zakresie obniżenia poziomu lipidów za pomocą takich metod, pomocne mogą być statyny. Wydaje się, że lek działa równie dobrze niezależnie od płci, chociaż opisano pewne zależne od płci różnice w odpowiedzi na leczenie.

Jeśli w przeszłości występowały choroby sercowo-naczyniowe, ma to znaczący wpływ na działanie statyn. Można to wykorzystać do podziału stosowania leków na szerokie kategorie pierwotnej i wtórnej .

Profilaktyka pierwotna

W ramach prewencji pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych wytyczne United States Preventive Services Task Force (USPSTF) z 2016 r. zalecają podawanie statyn osobom z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca , w wieku od 40 do 75 lat i co najmniej 10 % 10-letniego ryzyka chorób serca, obliczonego za pomocą algorytmu ACC/AHA Pooled Cohort 2013. Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca obejmowały nieprawidłowy poziom lipidów we krwi , cukrzycę , wysokie ciśnienie krwi i palenie . Zalecili selektywne stosowanie statyn w małych lub umiarkowanych dawkach u tych samych dorosłych, u których obliczone 10-letnie ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosi 7,5–10% lub więcej. U osób w wieku powyżej 70 lat statyny zmniejszają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, ale tylko u osób, u których w tętnicach wystąpiła ciężka blokada cholesterolu.

Większość dowodów sugeruje, że statyny są również skuteczne w zapobieganiu chorobom serca u osób z wysokim poziomem cholesterolu, ale bez historii chorób serca. Przegląd Cochrane z 2013 roku wykazał zmniejszenie ryzyka zgonu i innych złych wyników bez żadnych dowodów na szkodę. Na każde 138 osób leczonych przez 5 lat umiera o jedną mniej; na każde 49 leczonych, jeden mniej ma epizod choroby serca. Przegląd z 2011 roku przyniósł podobne wnioski, a przegląd z 2012 roku wykazał korzyści zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn. W przeglądzie z 2010 roku stwierdzono, że leczenie bez chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie zmniejsza liczbę incydentów sercowo-naczyniowych u mężczyzn, ale nie u kobiet, i nie zapewnia żadnej korzyści w zakresie śmiertelności u żadnej z płci. Dwie inne metaanalizy opublikowane w tym roku, z których jedna wykorzystywała dane uzyskane wyłącznie od kobiet, nie wykazały korzyści w zakresie śmiertelności w profilaktyce pierwotnej.

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) zaleca leczenie statynami u osób dorosłych, u których ryzyko rozwoju chorób układu krążenia w ciągu 10 lat szacuje się na ponad 10%. Wytyczne American College of Cardiology i American Heart Association zalecają leczenie statynami w prewencji pierwotnej chorób układu krążenia u dorosłych z cholesterolem LDL ≥ 190 mg/dl lub cukrzycą w wieku 40–75 lat z LDL-C 70–190 mg/dl; lub u osób z 10-letnim ryzykiem wystąpienia zawału serca lub udaru wynoszącym 7,5% lub więcej. W tej ostatniej grupie przypisanie statyny nie było automatyczne, ale zalecano, aby miało to miejsce dopiero po omówieniu ryzyka przez lekarza z pacjentem i wspólnym podejmowaniu decyzji, w których uwzględniono inne czynniki ryzyka i styl życia, porównując potencjalne korzyści ze statyny z potencjalnymi działania niepożądane lub interakcje lekowe oraz świadome preferencje pacjenta. Ponadto, jeśli decyzja dotycząca ryzyka była niepewna, czynniki takie jak wywiad rodzinny, ocena uwapnienia wieńcowego, Aby podjąć decyzję dotyczącą ryzyka, zasugerowano oznaczenie wskaźnika kostka-ramię oraz test stanu zapalnego ( hs-CRP ≥ 2,0 mg/l). Dodatkowymi czynnikami, które można było wykorzystać, były LDL-C ≥ 160 lub bardzo duże ryzyko w ciągu całego życia. Jednak krytycy, tacy jak Steven E. Nissen, twierdzą, że wytyczne AHA / ACC nie zostały odpowiednio zweryfikowane, przeceniają ryzyko o co najmniej 50% i zalecają statyny osobom, które nie odniosą korzyści, w oparciu o populacje, w których obserwowane ryzyko jest niższe niż przewidywano przez wytyczne. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne i European Atherosclerosis Society zalecają stosowanie statyn w profilaktyce pierwotnej, w zależności od wyjściowej szacowanej punktacji sercowo-naczyniowej i progów LDL.

Profilaktyka wtórna

Statyny skutecznie zmniejszają śmiertelność u osób z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową . Istniejąca wcześniej choroba może mieć wiele objawów. Definiowanie chorób obejmuje przebyty zawał serca, udar mózgu, stabilną lub niestabilną dusznicę bolesną , tętniak aorty lub inną chorobę niedokrwienną tętnic w obecności miażdżycy tętnic. Są również zalecane do stosowania u osób z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Średnio statyny mogą obniżyć poziom cholesterolu LDL o 1,8 mmol/L (70 mg/dL), co przekłada się na szacunkowe 60% zmniejszenie liczby incydentów sercowych (zawał serca, nagły zgon sercowy ) oraz 17% zmniejszenie ryzyka udaru mózgu po długotrwałym leczeniu. Większą korzyść obserwuje się w przypadku intensywnej terapii statynami. Mają mniejszy wpływ niż fibraty lub niacyna na redukcję trójglicerydów i podniesienie poziomu cholesterolu HDL („dobrego cholesterolu”).

W żadnym badaniu nie oceniano wpływu statyn na funkcje poznawcze u pacjentów po przebytym udarze mózgu. Jednak dwa duże badania (HPS i PROSPER), które obejmowały osoby z chorobami naczyniowymi, wykazały, że symwastatyna i prawastatyna nie wpływają na funkcje poznawcze.

Statyny badano pod kątem poprawy wyników operacyjnych w chirurgii serca i naczyń. Śmiertelność i niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe były zmniejszone w grupach statyn.

Badano osoby starsze, które otrzymywały statyny w momencie wypisu ze szpitala po pobycie w szpitalu . Osoby z niedokrwieniem mięśnia sercowego, które nie przyjmowały wcześniej statyn w momencie przyjęcia, mają mniejsze ryzyko poważnych sercowych zdarzeń niepożądanych i ponownego przyjęcia do szpitala po dwóch latach od hospitalizacji.

Skuteczność porównawcza

Chociaż nie ma bezpośredniego porównania, wszystkie statyny wydają się skuteczne niezależnie od siły działania lub stopnia redukcji cholesterolu. Wydaje się, że symwastatyna i prawastatyna mają zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych.

Porównanie symwastatyny, prawastatyny i atorwastatyny na podstawie ich skuteczności w porównaniu z placebo nie wykazało różnic w redukcji chorób układu krążenia ani poziomu lipidów we krwi. W aktualizacji przeglądu systematycznego Cochrane z 2015 r. podano, że rozuwastatyna jest ponad trzykrotnie silniejsza niż atorwastatyna.

kobiety

Według przeglądu systematycznego Cochrane z 2015 r., atorwastatyna wykazywała większe działanie obniżające poziom cholesterolu u kobiet niż u mężczyzn w porównaniu z rozuwastatyną.

Dzieci

U dzieci statyny skutecznie obniżają poziom cholesterolu u dzieci z rodzinną hipercholesterolemią . Ich długoterminowe bezpieczeństwo jest jednak niejasne. Niektórzy zalecają, że jeśli zmiany stylu życia nie są wystarczające, należy rozpocząć statyny w wieku 8 lat.

Rodzinna hipercholesterolemia

Statyny mogą być mniej skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL u osób z rodzinną hipercholesterolemią, zwłaszcza u osób z niedoborami homozygotycznymi . Osoby te mają defekty zwykle w genach receptora LDL lub apolipoproteiny B , z których oba są odpowiedzialne za klirens LDL z krwi. Statyny pozostają lekiem pierwszego rzutu w rodzinnej hipercholesterolemii, chociaż mogą być wymagane inne środki obniżające poziom cholesterolu. U osób z niedoborami homozygotycznymi statyny mogą nadal okazać się pomocne, chociaż w dużych dawkach iw połączeniu z innymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu.

Nefropatia wywołana kontrastem

Metaanaliza z 2014 roku wykazała, że ​​statyny mogą zmniejszyć ryzyko nefropatii wywołanej kontrastem o 53% u osób poddawanych koronarografii / interwencjom przezskórnym. Stwierdzono, że efekt był silniejszy u osób z istniejącą wcześniej dysfunkcją nerek lub cukrzycą.

Niekorzystne skutki

Wybór statyny dla osób o szczególnych wymaganiach
Stan	Powszechnie zalecane statyny	Wyjaśnienie
Biorcy przeszczepu nerki przyjmujący cyklosporynę	Prawastatyna lub fluwastatyna	Możliwe są interakcje leków, ale badania nie wykazały, że te statyny zwiększają ekspozycję na cyklosporynę.
Osoby zakażone wirusem HIV przyjmujące inhibitory proteazy	Atorwastatyna , prawastatyna lub fluwastatyna	Negatywne interakcje są bardziej prawdopodobne w przypadku innych wyborów
Osoby przyjmujące gemfibrozyl , niestatynowy lek obniżający stężenie lipidów	Atorwastatyna	Łączenie gemfibrozylu i statyny zwiększa ryzyko rabdomiolizy , a następnie niewydolności nerek
Osoby przyjmujące lek przeciwzakrzepowy warfarynę	Dowolna statyna	Stosowanie statyn może wymagać zmiany dawki warfaryny, ponieważ niektóre statyny nasilają działanie warfaryny.

Najważniejszymi niepożądanymi działaniami niepożądanymi są problemy z mięśniami, zwiększone ryzyko cukrzycy i zwiększona aktywność enzymów wątrobowych we krwi z powodu uszkodzenia wątroby . W ciągu 5 lat leczenia statynami stwierdzono 75 przypadków cukrzycy, 7,5 przypadków udaru krwotocznego i 5 przypadków uszkodzenia mięśni na 10 000 leczonych osób. Może to być spowodowane hamowaniem przez statyny enzymu (reduktazy HMG-CoA), który jest niezbędny do produkcji cholesterolu, ale także do innych procesów, takich jak produkcja CoQ _{10 , który jest ważny dla funkcji mięśni i regulacji cukru.}

Inne możliwe działania niepożądane obejmują neuropatię , dysfunkcję trzustki i wątroby oraz dysfunkcję seksualną . Częstość występowania takich zdarzeń była szeroko dyskutowana, po części dlatego, że stosunek korzyści do ryzyka statyn w populacjach niskiego ryzyka jest silnie zależny od częstości występowania zdarzeń niepożądanych. Cochrane'a _ metaanaliza badań klinicznych dotyczących statyn stosowanych w profilaktyce pierwotnej nie wykazała większej liczby zdarzeń niepożądanych wśród osób leczonych statynami w porównaniu z placebo. Inna metaanaliza wykazała 39% wzrost zdarzeń niepożądanych u osób leczonych statynami w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo, ale bez wzrostu poważnych zdarzeń niepożądanych. Autor jednego z badań argumentował, że zdarzenia niepożądane występują częściej w praktyce klinicznej niż w randomizowanych badaniach klinicznych . W przeglądzie systematycznym stwierdzono, że podczas gdy metaanalizy badań klinicznych nie doceniają częstości występowania bólu mięśni związanego ze stosowaniem statyn, częstość występowania rabdomiolizy są nadal „zapewniająco niskie” i podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych (około 1–2 na 10 000 osobolat). W innym przeglądzie systematycznym Międzynarodowego Centrum Zdrowia Krążenia Narodowego Instytutu Serca i Płuc w Londynie stwierdzono, że tylko niewielka część skutków ubocznych zgłaszanych przez osoby przyjmujące statyny jest w rzeczywistości przypisywana statynom.

Efekty poznawcze

W wielu przeglądach systematycznych i metaanalizach stwierdzono, że dostępne dowody nie potwierdzają związku między stosowaniem statyn a pogorszeniem funkcji poznawczych. W 2010 roku wykazano, że statyny zmniejszają ryzyko demencji, choroby Alzheimera i poprawiają upośledzenie funkcji poznawczych w niektórych przypadkach. Ponadto zarówno badanie PROSPER, jak i Badanie ochrony zdrowia (HPS) wykazało, że symwastatyna i prawastatyna nie wpływają na funkcje poznawcze u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób naczyniowych lub w wywiadzie.

Istnieją doniesienia o odwracalnych zaburzeniach funkcji poznawczych podczas stosowania statyn. Ulotka dołączona do opakowania statyn przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) zawiera ostrzeżenie o możliwości wystąpienia mniej poważnych i odwracalnych poznawczych skutków ubocznych leku (utrata pamięci, dezorientacja).

mięśnie

W badaniach obserwacyjnych 10–15% osób przyjmujących statyny doświadcza problemów z mięśniami ; w większości przypadków polegają one na bólu mięśni . Te wskaźniki, które są znacznie wyższe niż te obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, były tematem szeroko zakrojonych debat i dyskusji.

Mięśnie i inne objawy często powodują, że pacjenci przestają przyjmować statyny. Jest to znane jako nietolerancja statyn. Niedawna randomizowana, kontrolowana próba (RCT) podawał pacjentom nietolerującym statyn statynę lub placebo wewnątrz kapsułek, które wyglądały tak samo, czyniąc badanie metodą podwójnie ślepej próby – uczestnicy nie wiedzieli, co przyjmują w jakimkolwiek okresie, statynę czy placebo. Powtórzono to 3 razy, więc było 6 okresów w przypadkowej kolejności. Pacjentów zapytano o objawy, które były podobne w przypadku statyny i placebo, pokazując, że nietolerancja statyn zależy od tego, czy ludzie wiedzą, że przyjmują statynę. Mniejsze RCT z podwójnie ślepą próbą uzyskało podobne wyniki. Po wyświetleniu wyników oceny objawów większość uczestników tych 2 badań zamierzała wznowić leczenie statynami. Wyniki tych badań pomagają wyjaśnić, dlaczego częstość występowania objawów statyn w badaniach obserwacyjnych jest znacznie wyższa niż w RCT z podwójnie ślepą próbą. Różnica wynika z efektu nocebo, który jest przeciwieństwem efektu placebo: objawy są spowodowane oczekiwaniem krzywdy.

Doniesienia mediów na temat statyn są często negatywne, a ulotki dla pacjentów informują pacjentów, że podczas leczenia statynami mogą wystąpić rzadkie, ale potencjalnie poważne problemy z mięśniami. Tworzą one oczekiwania krzywdy. Objawy Nocebo są realne i uciążliwe i stanowią główną barierę w leczeniu. Z tego powodu wiele osób przestaje przyjmować statyny, co zostało udowodnione w licznych RCT na dużą skalę w celu zmniejszenia zawałów serca, udarów mózgu i zgonów – o ile ludzie nadal je przyjmują.

Poważne problemy z mięśniami, takie jak rabdomioliza (zniszczenie komórek mięśniowych) i miopatia autoimmunologiczna związana ze statynami, występują u mniej niż 0,1% leczonych osób. Rabdomioliza może z kolei spowodować zagrażające życiu uszkodzenie nerek . Ryzyko rabdomiolizy indukowanej statynami wzrasta wraz z wiekiem, stosowaniem leków wchodzących w interakcje, takich jak fibraty , oraz niedoczynnością tarczycy . koenzym Q10 poziomy (ubichinonu) są obniżone podczas stosowania statyn; Suplementy CoQ10 są czasami stosowane w leczeniu miopatii związanej ze statynami, chociaż od 2017 r. Brakuje dowodów na ich skuteczność. Gen SLCO1B1 ( członek rodziny transporterów anionów organicznych nośników substancji rozpuszczonych 1B1 ) koduje polipeptyd transportujący aniony organiczne , który bierze udział w regulacji wchłaniania statyn. W 2008 roku stwierdzono powszechną odmianę tego genu, która znacznie zwiększa ryzyko miopatii.

Istnieją zapisy dotyczące ponad 250 000 osób leczonych w latach 1998-2001 statynami atorwastatyną, ceriwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. Częstość występowania rabdomiolizy wynosiła 0,44 na 10 000 pacjentów leczonych statynami innymi niż cerywastatyna. Jednak ryzyko było ponad 10-krotnie większe, jeśli stosowano ceriwastatynę lub standardowe statyny (atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, prawastatyna lub symwastatyna) były łączone z leczeniem fibratem ( fenofibratem lub gemfibrozylem ) . Cerivastatin został wycofany przez producenta w 2001 roku.

Niektórzy badacze sugerowali, że statyny hydrofilowe, takie jak fluwastatyna, rozuwastatyna i prawastatyna, są mniej toksyczne niż statyny lipofilowe, takie jak atorwastatyna, lowastatyna i symwastatyna, ale inne badania nie wykazały związku. Lowastatyna indukuje ekspresję genu atrogin-1 , który uważa się za odpowiedzialny za promowanie uszkodzenia włókien mięśniowych. Wydaje się, że zerwanie ścięgna nie występuje.

Cukrzyca

Związek między stosowaniem statyn a ryzykiem rozwoju cukrzycy pozostaje niejasny, a wyniki przeglądów są mieszane. Wyższe dawki mają większy efekt, ale zmniejszenie liczby chorób sercowo-naczyniowych przewyższa ryzyko zachorowania na cukrzycę. Stosowanie u kobiet po menopauzie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za możliwe zwiększone ryzyko cukrzycy związane ze stosowaniem statyn jest niejasny. Jednak ostatnie odkrycia wskazują na hamowanie HMGCoAR jako kluczowy mechanizm. Uważa się, że statyny zmniejszają wychwyt glukozy z krwioobiegu przez komórki w odpowiedzi na hormon insulina . Uważa się, że jednym ze sposobów, w jaki to się dzieje, jest zakłócanie syntezy cholesterolu, która jest niezbędna do produkcji pewnych białek odpowiedzialnych za pobieranie glukozy do komórek, takich jak GLUT1 .

Rak

Kilka metaanaliz nie wykazało zwiększonego ryzyka zachorowania na raka, a niektóre metaanalizy wykazały zmniejszone ryzyko. W szczególności statyny mogą zmniejszać ryzyko raka przełyku , jelita grubego , żołądka , raka wątrobowokomórkowego i prawdopodobnie raka prostaty . Wydaje się, że nie mają one wpływu na ryzyko raka płuc , raka nerki , raka piersi , raka trzustki lub raka pęcherza moczowego .

Interakcje leków

Łączenie dowolnej statyny z fibratem lub niacyną (innymi kategoriami leków obniżających poziom lipidów) zwiększa ryzyko rabdomiolizy do prawie 6,0 na 10 000 osobolat. Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych i kinazy kreatynowej jest szczególnie rozważne u osób przyjmujących statyny w dużych dawkach lub w przypadku kombinacji statyn z fibratami, a także obowiązkowe w przypadku skurczów mięśni lub pogorszenia czynności nerek .

Spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego hamuje metabolizm niektórych statyn, a gorzkie pomarańcze mogą mieć podobny efekt. Furanokumaryny zawarte w soku grejpfrutowym (tj. bergamotyna i dihydroksybergamotyna ) hamują enzym CYP3A4 cytochromu P450 , który bierze udział w metabolizmie większości statyn (jednak jest głównym inhibitorem tylko lowastatyny, symwastatyny i w mniejszym stopniu atorwastatyny) oraz niektórych inne leki (flawonoidy (np. naringin ) uważano za odpowiedzialne). Zwiększa to stężenie statyny, zwiększając ryzyko działań niepożądanych zależnych od dawki (w tym miopatii / rabdomiolizy ). Całkowity zakaz spożywania soku grejpfrutowego przez użytkowników niektórych statyn budzi kontrowersje.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) powiadomiła pracowników służby zdrowia o aktualizacjach informacji dotyczących przepisywania leków dotyczących interakcji między inhibitorami proteazy a niektórymi statynami. Inhibitory proteazy i statyny razem wzięte mogą zwiększać stężenie statyn we krwi i zwiększać ryzyko uszkodzenia mięśni (miopatii). Najpoważniejsza postać miopatii, rabdomioliza, może uszkodzić nerki i doprowadzić do niewydolności nerek, która może być śmiertelna.

Osteoporoza i złamania

Badania wykazały, że stosowanie statyn może chronić przed osteoporozą i złamaniami lub może wywoływać osteoporozę i złamania. Przekrojowa retrospektywna analiza całej populacji austriackiej wykazała, że ​​ryzyko zachorowania na osteoporozę zależy od zastosowanej dawki.

Neuropatia

Spożywanie statyn wiąże się ze zwiększoną częstością występowania neuropatii .

Mechanizm akcji

Atorwastatyna związana z reduktazą HMG-CoA: wpis PDB

Szlak reduktazy HMG-CoA, który jest blokowany przez statyny poprzez hamowanie enzymu ograniczającego szybkość reduktazy HMG-CoA .

Główny artykuł: Homeostaza cholesterolu

Statyny działają poprzez kompetycyjne hamowanie reduktazy HMG-CoA , enzymu ograniczającego szybkość szlaku mewalonianu . Ponieważ statyny mają podobną strukturę do HMG-CoA na poziomie molekularnym, będą pasować do miejsca aktywnego enzymu i konkurować z natywnym substratem (HMG-CoA). Ta konkurencja zmniejsza szybkość, z jaką reduktaza HMG-CoA jest w stanie wytworzyć mewalonian , następną cząsteczkę w kaskadzie, która ostatecznie wytwarza cholesterol . Różne naturalne statyny są wytwarzane przez Penicillium i Aspergillus jako metabolity wtórne . Te naturalne statyny prawdopodobnie hamują enzymy reduktazy HMG-CoA u bakterii i grzybów, które konkurują z producentem.

Hamowanie syntezy cholesterolu

Hamując reduktazę HMG-CoA, statyny blokują szlak syntezy cholesterolu w wątrobie. Jest to istotne, ponieważ większość krążącego cholesterolu pochodzi z produkcji wewnętrznej, a nie z diety. Kiedy wątroba nie może już wytwarzać cholesterolu, poziom cholesterolu we krwi spada. Wydaje się, że synteza cholesterolu zachodzi głównie w nocy, dlatego statyny o krótkim okresie półtrwania są zwykle przyjmowane w nocy, aby zmaksymalizować ich działanie. Badania wykazały większą redukcję LDL i całkowitego cholesterolu w przypadku krótko działającej symwastatyny przyjmowanej wieczorem niż rano, ale nie wykazały różnicy w długo działającej atorwastatyna .

Zwiększenie wychwytu LDL

U królików komórki wątroby wyczuwają obniżony poziom cholesterolu w wątrobie i starają się to zrekompensować poprzez syntezę receptorów LDL w celu usunięcia cholesterolu z krążenia. Osiąga się to poprzez proteazy , które rozszczepiają związane z błoną białka wiążące sterolowy element regulatorowy , które następnie migrują do jądra i wiążą się z elementami odpowiedzi sterolowej. Elementy odpowiedzi na sterole ułatwiają następnie zwiększoną transkrypcję różnych innych białek, w szczególności receptora LDL . Receptor LDL jest transportowany do błony komórkowej wątroby i wiąże się z przechodzącymi cząsteczkami LDL i VLDL , pośrednicząc w ich wychwytywaniu do wątroby, gdzie cholesterol jest ponownie przetwarzany na sole kwasów żółciowych i inne produkty uboczne. Powoduje to efekt netto mniejszej ilości LDL krążącej we krwi.

Zmniejszenie specyficznej prenylacji białek

Statyny, hamując szlak reduktazy HMG CoA, hamują dalszą syntezę izoprenoidów, takich jak pirofosforan farnezylu i pirofosforan geranylogeranylu . Hamowanie prenylacji białek takich jak RhoA (a następnie hamowanie kinazy białkowej związanej z Rho ) może być zaangażowane, przynajmniej częściowo, w poprawę funkcji śródbłonka, modulację funkcji immunologicznych i inne działania plejotropowe . korzyści sercowo-naczyniowe statyn, a także fakt, że wiele innych leków obniżających poziom LDL nie wykazało w badaniach takich samych korzyści w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego jak statyny i może również odpowiadać za niektóre korzyści obserwowane w zmniejszaniu raka za pomocą statyn. Ponadto hamujący wpływ na prenylację białek może być również zaangażowany w szereg niepożądanych skutków ubocznych związanych ze statynami, w tym ból mięśni (miopatia) i podwyższony poziom cukru we krwi (cukrzyca).

Inne efekty

Jak wspomniano powyżej, statyny wykazują działanie wykraczające poza działanie obniżające poziom lipidów w zapobieganiu miażdżycy tętnic poprzez tak zwane „plejotropowe działanie statyn”. Plejotropowe działanie statyn pozostaje kontrowersyjne. Badanie ASTEROID wykazało bezpośrednie dowody ultrasonograficzne regresji miażdżycy podczas leczenia statynami. Naukowcy wysuwają hipotezę, że statyny zapobiegają chorobom sercowo-naczyniowym poprzez cztery proponowane mechanizmy (wszyscy badani w dużej części badań biomedycznych):

1. Popraw funkcję śródbłonka
2. Moduluj reakcje zapalne
3. Zachowaj stabilność płytki nazębnej
4. Zapobiegaj tworzeniu się skrzepów krwi

W 2008 roku badanie JUPITER wykazało, że statyny przynoszą korzyści osobom, które nie miały w wywiadzie wysokiego poziomu cholesterolu ani chorób serca, ale tylko u osób z podwyższonym poziomem białka C-reaktywnego (hsCRP) o wysokiej czułości , wskaźnika stanu zapalnego. Badanie zostało skrytykowane z powodu zauważonych błędów w projekcie badania, chociaż Paul M. Ridker , główny badacz badania JUPITER, obszernie odpowiedział na tę krytykę.

Kliknij geny, białka i metabolity poniżej, aby przejść do odpowiednich artykułów.

[[Plik:

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

[[ ]]

|alt= edycja szlaku statyn ]]

Edycja ścieżki statyny

Ponieważ cel statyn, reduktaza HMG-CoA, jest bardzo podobny między eukariontami i archeonami , statyny działają również jako antybiotyki przeciwko archeonom poprzez hamowanie biosyntezy mewalonianu archeonów. Zostało to wykazane in vivo i in vitro. zaproponowano stosowanie statyn w leczeniu zespołu jelita drażliwego i może to być jedna z ukrytych korzyści stosowania statyn.

Dostępne formularze

Statyny dzielą się na dwie grupy: pochodzące z fermentacji i syntetyczne . W poniższej tabeli wymieniono niektóre określone typy. Należy pamiętać, że powiązane nazwy marek mogą się różnić w zależności od kraju.

Statyna	Obraz	Nazwa handlowa	Pochodzenie	Metabolizm	Pół życia
Atorwastatyna		Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip	Syntetyczny	CYP3A4	14–19 godzin.
Ceriwastatyna		Baycol, Lipobay (wycofany z rynku w sierpniu 2001 r. ze względu na ryzyko poważnej rabdomiolizy )	Syntetyczny	różne izoformy CYP3A
Fluwastatyna		Lescol, Lescol XL, Lipaxan, Primesin	Syntetyczny	CYP2C9	1–3 godziny.
Lowastatyna		Altocor, Altoprev, Mevacor	Naturalnie występujący związek pochodzący z fermentacji. Występuje w boczniakach i czerwonym ryżu drożdżowym	CYP3A4	1–3 godziny.
Mewastatyna		kompakt	Naturalnie występujący związek występujący w czerwonym ryżu drożdżowym	CYP3A4
Pitawastatyna		Alipza, Livalo, Livazo, Pitava, Zypitamag	Syntetyczny	CYP2C9 i CYP2C8 (minimalnie)
Prawastatyna		Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektine, Vasticor	Pochodzące z fermentacji (produkt fermentacji bakterii Nocardia autotrophica )	Nie-CYP	1–3 godziny.
Rozuwastatyna		Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros	Syntetyczny	CYP2C9 i CYP2C19	14–19 godzin.
symwastatyna		Alpheus, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor	Pochodzące z fermentacji (symwastatyna jest syntetyczną pochodną produktu fermentacji Aspergillus terreus )	CYP3A4	1–3 godziny.
Atorwastatyna + amlodypina		Kaduet, Envacar	Terapia skojarzona: statyna + antagonista wapnia
Atorwastatyna + peryndopryl + amlodypina		Lipertance, Triveram	Terapia skojarzona: statyna + inhibitor ACE + antagonista wapnia
Lowastatyna + niacyna o przedłużonym uwalnianiu		Doradca, Mevacor	Terapia skojarzona
Rozuwastatyna + ezetymib		Cholecomb, Delipid Plus, Росулип плюс, Rosulip, Rosumibe, Viazet	Terapia skojarzona: statyna + inhibitor wchłaniania cholesterolu
Symwastatyna + ezetymib		Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat	Terapia skojarzona: statyna + inhibitor wchłaniania cholesterolu
Symwastatyna + niacyna o przedłużonym uwalnianiu		Simcora, Simcora	Terapia skojarzona

Siła obniżania LDL różni się w zależności od środka. Ceriwastatyna jest najsilniejsza (wycofana z rynku w sierpniu 2001 r. ze względu na ryzyko poważnej rabdomiolizy), a następnie (w kolejności malejącej siły działania) rozuwastatyna, atorwastatyna, symwastatyna, lowastatyna, prawastatyna i fluwastatyna. Względna siła działania pitawastatyny nie została jeszcze w pełni ustalona, ​​ale wstępne badania wskazują na siłę działania podobną do rozuwastatyny.

Boczniak , grzyb kulinarny, naturalnie zawiera lowastatynę .

Niektóre rodzaje statyn występują naturalnie i można je znaleźć w takich pokarmach, jak boczniaki i czerwony ryż drożdżowy . Randomizowane kontrolowane badania wykazały, że te produkty spożywcze zmniejszają krążący cholesterol, ale jakość badań została oceniona jako niska. , od 2012 roku większość markowych statyn, w tym atorwastatyna, najlepiej sprzedający się leki generyczne.

Dawki równoważne statynom
% redukcji LDL (w przybliżeniu)	Atorwastatyna	Fluwastatyna	Lowastatyna	Prawastatyna	Rozuwastatyna	symwastatyna
10–20%	–	20 mg	10 mg	10 mg	–	5 mg
20–30%	–	40 mg	20 mg	20 mg	–	10 mg
30–40%	10 mg	80 mg	40 mg	40 mg	5 mg	20 mg
40–45%	20 mg	–	80 mg	80 mg	5–10 mg	40 mg
46–50%	40 mg	–	–	–	10–20 mg	80 mg*
50–55%	80 mg	–	–	–	20 mg	–
56–60%	–	–	–	–	40 mg	–
* Dawka 80 mg nie jest już zalecana ze względu na zwiększone ryzyko rabdomiolizy
Dawka początkowa
Dawka początkowa	10–20 mg	20 mg	10–20 mg	40 mg	10 mg; 5 mg, jeśli niedoczynność tarczycy, > 65 lat, Azjaci	20 mg
Jeśli wyższy cel redukcji LDL	40 mg, jeśli >45%	40 mg, jeśli >25%	20 mg, jeśli >20%	–	20 mg, jeśli LDL >190 mg/dl (4,87 mmol/l)	40 mg, jeśli >45%
Optymalny czas	kiedykolwiek	Wieczór	Z wieczornymi posiłkami	kiedykolwiek	kiedykolwiek	Wieczór

Historia

Główny artykuł: rozwój statyn

Rola cholesterolu w rozwoju chorób układu krążenia została wyjaśniona w drugiej połowie XX wieku. Ta hipoteza lipidowa skłoniła do prób zmniejszenia obciążenia chorobami sercowo-naczyniowymi poprzez obniżenie poziomu cholesterolu. Leczenie składało się głównie ze środków dietetycznych , takich jak dieta niskotłuszczowa , oraz źle tolerowanych leków, takich jak klofibrat , cholestyramina i kwas nikotynowy . Badacz cholesterolu, Daniel Steinberg, pisze, że chociaż próba pierwotnej profilaktyki wieńcowej z 1984 r. wykazała, że ​​obniżenie poziomu cholesterolu może znacznie zmniejszyć ryzyko zawału serca i dusznicy bolesnej, lekarze, w tym kardiolodzy, pozostawali w dużej mierze nieprzekonani. Naukowcy ze środowisk akademickich i przemysłu farmaceutycznego rozpoczęli próby opracowania leku skuteczniej obniżającego poziom cholesterolu. Było kilka potencjalnych celów, z 30 etapami syntezy cholesterolu z acetylo-koenzymu A.

W 1971 roku Akira Endo , japoński biochemik pracujący dla firmy farmaceutycznej Sankyo , zaczął badać ten problem. Badania wykazały już, że cholesterol jest w większości wytwarzany przez organizm w wątrobie przy udziale enzymu reduktazy HMG-CoA. Endo i jego zespół doszli do wniosku, że niektóre mikroorganizmy mogą wytwarzać inhibitory enzymu, aby bronić się przed innymi organizmami, ponieważ mewalonian jest prekursorem wielu substancji potrzebnych organizmom do utrzymania ścian komórkowych lub cytoszkieletu ( izoprenoidy ). Pierwszym zidentyfikowanym przez nich agentem był mewastatyna (ML-236B), cząsteczka wytwarzana przez grzyby Penicillium citrinum .

Brytyjska grupa wyizolowała ten sam związek z Penicillium brevicompactum , nazwała go kompaktyną i opublikowała swój raport w 1976 roku. Brytyjska grupa wspomina o właściwościach przeciwgrzybiczych, bez wzmianki o hamowaniu reduktazy HMG-CoA. Mewastatyna nigdy nie była sprzedawana z powodu jej niekorzystnego wpływu na nowotwory, osłabienie mięśni, a czasami śmierć psów laboratoryjnych. P. Roy Vagelos , główny naukowiec, a później dyrektor generalny Merck & Co , był zainteresowany i odbył kilka podróży do Japonii, począwszy od 1975 r. Do 1978 r. firma Merck wyizolowała lowastatynę (mevinolin, MK803) z grzyba Aspergillus terreus , po raz pierwszy wprowadzonego na rynek w 1987 r. jako Mevacor.

W latach 90., w wyniku kampanii społecznych, ludzie w Stanach Zjednoczonych poznali swój poziom cholesterolu i różnicę między cholesterolem HDL a LDL, a różne firmy farmaceutyczne zaczęły produkować własne statyny, takie jak prawastatyna (Pravachol), produkowana przez Sankyo i Bristol-Myers Squibb . W kwietniu 1994 r. ogłoszono wyniki badania sponsorowanego przez firmę Merck, Scandinavian Simvastatin Survival Study . Naukowcy przetestowali symwastatynę , sprzedawany później przez firmę Merck jako Zocor, na 4444 pacjentach z wysokim poziomem cholesterolu i chorobami serca. Po pięciu latach badania wykazały, że pacjenci zauważyli 35% spadek poziomu cholesterolu, a ich szanse na śmierć z powodu zawału serca zmniejszyły się o 42%. W 1995 roku Zocor i Mevacor zarobiły w firmie Merck ponad 1 miliard dolarów .

Chociaż nie odniósł korzyści ze swojego pierwotnego odkrycia, Endo otrzymał japońską nagrodę w 2006 r . oraz nagrodę Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award w 2008 r. za swoje pionierskie badania. Endo został również wprowadzony do National Inventors Hall of Fame w Aleksandrii w Wirginii w 2012 roku. Michael S. Brown i Joseph Goldstein , którzy zdobyli Nagrodę Nobla za pokrewne prace nad cholesterolem, powiedzieli o Endo: „Miliony ludzi, których życie będzie przedłużony dzięki terapii statynami, zawdzięczają to wszystko Akirze Endo”.

Od 2016 r. wprowadzające w błąd twierdzenia wyolbrzymiające niekorzystne skutki statyn były szeroko omawiane w mediach, co w konsekwencji miało negatywny wpływ na zdrowie publiczne. Kontrowersje dotyczące skuteczności statyn w literaturze medycznej nasiliły się w popularnych mediach na początku 2010 roku, co według autorów badania sfinansowanego w Wielkiej Brytanii doprowadziło około 200 000 osób do zaprzestania stosowania statyn w ciągu sześciu miesięcy do połowy 2016 roku. przez British Heart Foundation. Oszacowali, że w konsekwencji może wystąpić do 2000 dodatkowych zawałów serca lub udarów w ciągu następnych 10 lat. Niezamierzonym skutkiem akademickich kontrowersji dotyczących statyn było rozpowszechnienie się naukowo wątpliwych terapie alternatywne . Kardiolog Steven Nissen z Cleveland Clinic skomentował: „Przegrywamy bitwę o serca i umysły naszych pacjentów z witrynami internetowymi…” promującymi niesprawdzone terapie medyczne. Harriet Hall widzi spektrum „negacji statynami”, począwszy od pseudonaukowych twierdzeń, a skończywszy na niedocenianiu korzyści i wyolbrzymianiu skutków ubocznych, z których wszystkie są sprzeczne z dowodami naukowymi.

Kilka statyn zostało zatwierdzonych jako leki generyczne w Stanach Zjednoczonych:

• Lowastatyna (Mevacor) w grudniu 2001 r
• Prawastatyna (Pravachol) w kwietniu 2006 r
• Symwastatyna (Zocor) w czerwcu 2006 r
• Atorwastatyna (Lipitor) w listopadzie 2011 r
• Fluwastatyna (Lescol) w kwietniu 2012 r
• Pitawastatyna (Livalo) i rozuwastatyna (Crestor) w 2016 r
• Ezetymib/symwastatyna (Vytorin) i ezetymib/atorwastatyna (Liptruzet) w 2017 r.

Badania

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania statyn w leczeniu otępienia , raka płuc , zaćmy jądrowej , nadciśnienia , raka prostaty i raka piersi . Nie ma wysokiej jakości dowodów na to, że statyny są przydatne w leczeniu zapalenia płuc . Niewielka liczba dostępnych badań nie uzasadnia stosowania statyn jako terapii wspomagającej lub monoterapii w stwardnieniu rozsianym .

Dalsza lektura

•   Salami JA, Warraich H, Valero-Elizondo J, Spatz ES, Desai NR, Rana JS i in. (styczeń 2017). „Krajowe trendy w stosowaniu statyn i wydatkach w dorosłej populacji USA w latach 2002–2013: spostrzeżenia z badania panelu wydatków medycznych” . Kardiologia JAMA . 2 (1): 56–65. doi : 10.1001/jamacardio.2016.4700 . PMID 27842171 .

Linki zewnętrzne

• „Statyny” . Narodowa Służba Zdrowia . Wielka Brytania. 3 października 2018 r.
• Brody JE (16 kwietnia 2018). „Ważenie zalet i wad statyn” . New York Timesa .
• „FDA żąda usunięcia najsilniejszego ostrzeżenia przed stosowaniem statyn obniżających poziom cholesterolu w czasie ciąży; nadal zaleca, aby większość pacjentek w ciąży zaprzestała przyjmowania statyn” . Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków . 30 sierpnia 2021 r.