Agonista PPAR
Agoniści PPAR są lekami , które działają na receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów . Stosowane są w leczeniu objawów zespołu metabolicznego , głównie w celu obniżenia poziomu trójglicerydów i cukru we krwi .
Klasyfikacja
PPAR-alfa i PPAR-gamma są molekularnymi celami wielu leków dostępnych na rynku. Główne klasy agonistów PPAR to:
Agoniści PPAR-alfa
Endogenny związek, kwas 7(S)-hydroksydokozaheksaenowy (7(S)-HDHA), który jest dokozanoidową pochodną kwasu tłuszczowego omega-3 DHA, został wyizolowany jako endogenny ligand o wysokim powinowactwie do PPAR-alfa u szczurów i myszy mózg. Enancjomer 7(S) wiązał się z mikromolarnym powinowactwem do PPAR alfa z 10-krotnie większym powinowactwem w porównaniu z enancjomerem (R) i mógł wyzwalać aktywację dendrytów. PPARα (alfa) jest głównym celem leków fibratowych , klasy amfipatycznych kwasów karboksylowych ( klofibrat , gemfibrozyl , cyprofibrat , bezafibrat i fenofibrat ). Pierwotnie były wskazane w cholesterolu , a ostatnio w zaburzeniach charakteryzujących się wysokim poziomem trójglicerydów.
Agoniści PPAR-gamma
PPARγ (gamma) jest głównym celem leków z grupy tiazolidynodionów (TZD), stosowanych w cukrzycy i innych chorobach charakteryzujących się insulinoopornością . Jest również łagodnie aktywowany przez niektóre NLPZ (takie jak ibuprofen ) i indole , a także przez szereg naturalnych związków. Znane inhibitory obejmują eksperymentalny środek GW-9662.
Stosowane są również w leczeniu hiperlipidemii w miażdżycy . Tutaj działają poprzez zwiększenie ekspresji ABCA1 , który transportuje pozawątrobowy cholesterol do HDL. W związku z tym następuje zwiększone wchłanianie i wydalanie z wątroby.
Badania na zwierzętach wykazały ich możliwą rolę w łagodzeniu zapalenia płuc, zwłaszcza w przypadku astmy.
Agoniści PPAR-delta
PPARδ (delta) jest głównym celem badanej substancji chemicznej o nazwie GW501516 . Wykazano, że agonizm PPARδ zmienia preferencje energetyczne organizmu z glukozy na lipidy.
Podwójni i pan agoniści PPAR
Czwarta klasa podwójnych agonistów PPAR, tak zwanych glitazarów , które wiążą się zarówno z izoformami α, jak i γ PPAR, jest obecnie aktywnie badana pod kątem leczenia większej podgrupy objawów zespołu metabolicznego. Należą do nich eksperymentalne związki aleglitazar , muraglitazar i tesaglitazar . W czerwcu 2013 saroglitazar był pierwszym glitazarem, który został dopuszczony do użytku klinicznego.
Ponadto trwają badania i rozwój nowych podwójnych agonistów PPAR α/δ i γ/δ do dodatkowych wskazań terapeutycznych , jak również agonistów „pan” działających na wszystkie trzy izoformy.
Badania
Stosunkowo nową drogą badań nad lekami w leczeniu depresji i narkomanii jest aktywacja PPARα i PPARγ . Zarówno TLR4 , jak i NF-κB, są zaangażowane w rozwój uzależnienia od kilku leków, takich jak opioidy i kokaina, i dlatego są atrakcyjnymi celami dla farmakoterapii. Pomimo szerokiego zakresu badań przedklinicznych wykazujących potencjał w modelach zwierzęcych w leczeniu uzależnień od narkotyków, w tym alkoholu, nikotyny, kokainy, opioidów i metamfetaminy, dowody na ludziach są ograniczone, ponieważ liczba badań dotyczących stosowania agonistów PPAR u ludzi jest wciąż niska; i jak dotąd (stan na 2020 r.) nie jest szczególnie obiecujący. Istnieje kilka sugerowanych hipotez dotyczących słabego przełożenia dowodów z badań na zwierzętach na ludzi, takich jak siła i selektywność ligandów PPAR, zmienność związana z płcią oraz różnice gatunkowe w rozmieszczeniu i sygnalizacji PPAR.