inhibitor SGLT2

Inhibitory SGLT2, zwane także gliflozynami lub flozynami , to klasa leków, które modulują białka transportujące glukozę sodową w nefronie (jednostki czynnościowe nerki ) , w przeciwieństwie do inhibitorów SGLT1 , które pełnią podobną funkcję w błonie śluzowej jelit . Najważniejszym efektem metabolicznym jest hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach , a tym samym obniżenie poziomu cukru we krwi . Działają poprzez hamowanie białka transportującego glukozę sodową 2 (SGLT2). Inhibitory SGLT2 są stosowane w leczeniu cukrzycy typu II (T2DM). Oprócz kontroli poziomu cukru we krwi wykazano, że gliflozyny przynoszą znaczące korzyści sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą typu II (T2DM). Kilka leków z tej klasy zostało zatwierdzonych lub jest obecnie w fazie opracowywania. W badaniach kanagliflozyny , członka tej klasy, stwierdzono, że lek poprawia kontrolę poziomu cukru we krwi, a także zmniejsza masę ciała oraz skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi .

Zastosowania medyczne

ADA 2022 dotyczące opieki medycznej nad cukrzycą obejmują inhibitory SGLT2 jako terapię farmakologiczną pierwszego rzutu cukrzycy typu 2 (zwykle razem z metforminą), szczególnie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek , chorobami układu krążenia lub niewydolnością serca .

Przegląd systematyczny i metaanaliza sieciowa porównująca inhibitory SGLT-2, agonistów GLP-1 i inhibitory DPP-4 wykazały, że stosowanie inhibitorów SGLT2 wiązało się z 20% redukcją śmiertelności w porównaniu z placebo lub brakiem leczenia. W innym przeglądzie systematycznym omówiono mechanizmy, dzięki którym inhibitory SGLT-2 poprawiają czynność sercowo-nerkową u pacjentów z cukrzycą typu 2, podkreślając wpływ na poprawę napięcia nerwowego.

W dwóch przeglądach stwierdzono, że inhibitory SGLT2 przynoszą korzyści pacjentom z miażdżycowymi poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (MACE). W jednym z tych badań zdefiniowano MACE jako połączenie zawału mięśnia sercowego , udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Niekorzystne skutki

Infekcje narządów płciowych wydają się być najczęstszym działaniem niepożądanym gliflozyn. W badaniach klinicznych zakażenia grzybicze , zakażenia dróg moczowych i diureza osmotyczna były częstsze u pacjentów leczonych gliflozynami. [ potrzebne źródło ]

W maju 2015 roku FDA wydała ostrzeżenie, że gliflozyny mogą zwiększać ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA). Zmniejszając krążenie glukozy we krwi, gliflozyny powodują słabszą stymulację insuliny endogennej lub mniejszą dawkę insuliny egzogennej, co skutkuje cukrzycową kwasicą ketonową. Mogą one w szczególności powodować euglikemię CKK (euDKA, CKK przy braku podwyższonego poziomu cukru we krwi) z powodu wchłaniania ciał ketonowych w kanalikach nerkowych. Okresem szczególnie wysokiego ryzyka wystąpienia kwasicy ketonowej jest okres okołooperacyjny. Inhibitory SGLT2 mogą wymagać odstawienia przed operacją i są zalecane tylko wtedy, gdy ktoś nie czuje się źle, jest odpowiednio nawodniony i może spożywać regularną dietę.

We wrześniu 2015 r. FDA wydała ostrzeżenie dotyczące kanagliflozyny (Invokana) i kanagliflozyny/metforminy (Invokamet) ze względu na zmniejszoną gęstość mineralną kości, a tym samym zwiększone ryzyko złamań kości. Stosowanie gliflozyn w terapii skojarzonej z metforminą może zmniejszyć ryzyko hipoglikemii w porównaniu z innymi T2DM, takimi jak pochodne sulfonylomocznika i insulina.

Zwiększone ryzyko amputacji kończyn dolnych jest związane z kanagliflozyną, ale potrzebne są dalsze dane, aby potwierdzić to ryzyko związane z różnymi gliflozynami. Przegląd Europejskiej Agencji Leków wykazał, że u osób przyjmujących kanagliflozynę, dapagliflozynę i empagliflozynę istnieje potencjalne zwiększone ryzyko amputacji kończyn dolnych (głównie palców stóp).

W sierpniu 2018 roku FDA wydała ostrzeżenie o zwiększonym ryzyku zgorzeli Fourniera u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2. Bezwzględne ryzyko uważa się za bardzo niskie.

Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju kwasicy ketonowej (poważnego stanu, w którym organizm wytwarza wysoki poziom kwasów we krwi zwanych ketonami) po operacji, FDA zatwierdziła zmiany w informacjach o przepisywaniu leków przeciwcukrzycowych zawierających inhibitory SGLT2, aby zalecić ich tymczasowe odstawienie przed planowaną operacją . Kanagliflozynę, dapagliflozynę i empagliflozynę należy odstawić co najmniej trzy dni przed operacją, a ertugliflozynę co najmniej cztery dni przed planowaną operacją.

Objawy kwasicy ketonowej obejmują nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie i problemy z oddychaniem.

W systemie zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA odnotowano wzrost przypadków ostrego uszkodzenia nerek związanego z inhibitorami SGLT2, chociaż dane z badań klinicznych faktycznie wykazały zmniejszenie takich zdarzeń przy leczeniu SGLT-2.

Interakcje

Interakcje są ważne dla inhibitorów SGLT2, ponieważ większość pacjentów z T2DM przyjmuje wiele innych leków. Wydaje się, że gliflozyny nasilają działanie moczopędne tiazydów , diuretyków pętlowych i podobnych diuretyków oraz mogą zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia . Ważne jest, aby dostosować dawkę leków przeciwcukrzycowych, jeśli leczenie jest terapią skojarzoną, aby uniknąć hipoglikemii. Na przykład interakcje z pochodnymi sulfonylomocznika doprowadziły do ​​ciężkiej hipoglikemii, przypuszczalnie z powodu cytochromu P450 .

Badanie wykazało, że przyjmowanie dapagliflozyny razem z pioglitazonem , metforminą, glimepirydem lub sitagliptyną jest bezpieczne , a dostosowanie dawki żadnego z tych leków nie jest konieczne. Jest mało prawdopodobne, aby spożycie pokarmu miało klinicznie znaczący wpływ na skuteczność dapagliflozyny, dlatego można ją podawać niezależnie od posiłków.

Członkowie

Oto znani członkowie klasy gliflozyny:

  • Beksagliflozyna została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych pod marką Brenzavvy w styczniu 2023 r.
  • Kanagliflozyna była pierwszym inhibitorem SGLT2, który został dopuszczony do użytku w Stanach Zjednoczonych. Został zatwierdzony w marcu 2013 roku pod marką Invokana i był również sprzedawany w całej UE pod tą samą nazwą.
  • Dapagliflozyna jest pierwszym inhibitorem SGLT2 zatwierdzonym na całym świecie przez UE w 2012 roku. Została dopuszczona do stosowania w Stanach Zjednoczonych pod marką Farxiga przez Agencję ds. Żywności i Leków w styczniu 2014 roku. leczyć cukrzycę typu 1 w Wielkiej Brytanii i UE.
  • Empagliflozin , zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych w sierpniu 2014 r. pod marką Jardiance firmy Boehringer Ingelheim . Spośród gliflozyn, empagliflozyna i tofogliflozyna mają najwyższą specyficzność hamowania SGLT2. Wykazano, że ten doustny lek na cukrzycę typu 2 zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
  • Ertugliflozyna została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych pod marką Steglatro w grudniu 2017 r.
  • Ipragliflozyna , produkowana przez japońską firmę Astellas Pharma Inc. pod marką Suglat, została dopuszczona do obrotu w Japonii w styczniu 2014 roku.
  • Luseogliflozyna została zatwierdzona w Japonii w marcu 2014 r. pod marką Lusefi i została opracowana przez firmę Taisho Pharmaceutical.
  • Etabonian remogliflozyny został wprowadzony na rynek jako pierwszy w Indiach przez firmę Glenmark w maju 2019 r.
  • Etabonian sergliflozyny przerwano po badaniach fazy II.
  • Sotagliflozyna jest podwójnym inhibitorem SGLT1/SGLT2 w badaniach fazy III pod marką Zynquista. Opracowany przez Lexicon Pharmaceuticals. Miało to być pierwsze doustne leczenie cukrzycy typu 1 w skojarzeniu z insuliną. Agencja ds. Żywności i Leków odmówiła jego zatwierdzenia do stosowania w połączeniu z insuliną w leczeniu cukrzycy typu 1 .
  • Tofogliflozyna została zatwierdzona w Japonii w marcu 2014 r. pod markami Apleway i Deberza opracowanymi przez firmy Sanofi i Kowa Pharmaceutical .

Mechanizm akcji

Kotransportery glukozy sodowej (SGLT) to białka, które występują głównie w nerkach i odgrywają ważną rolę w utrzymaniu równowagi glukozy we krwi. SGLT1 i SGLT2 to dwa najbardziej znane SGLT z tej rodziny. SGLT2 jest głównym białkiem transportowym i promuje reabsorpcję glukozy z filtracji kłębuszkowej z powrotem do krążenia i odpowiada za około 90% reabsorpcji glukozy w nerkach. SGLT2 ulega ekspresji głównie w nerkach na komórkach nabłonka wyściela pierwszy segment proksymalnego kanalika krętego. Hamując SGLT2, gliflozyny zapobiegają wychwytowi zwrotnemu glukozy z przesączu kłębuszkowego przez nerki, a następnie obniżają poziom glukozy we krwi i sprzyjają wydalaniu glukozy z moczem ( cukromocz ).

Reabsorpcja glukozy w nefronie

Mechanizm działania na poziomie komórkowym nie jest dobrze poznany. Trwają prace nad zdefiniowaniem tego mechanizmu jako bardzo obiecującego prodiuretyku. Wykazano jednak, że wiązanie różnych cukrów z miejscem glukozy wpływa na orientację aglikonu w przedsionku dostępu. Więc kiedy aglikon się wiąże, wpływa na cały inhibitor. Razem te mechanizmy prowadzą do synergicznej interakcji. Dlatego zmiany w strukturze zarówno cukru, jak i aglikonu mają kluczowe znaczenie dla farmakoforu inhibitorów SGLT.

Dapagliflozyna jest przykładem inhibitora SGLT-2, jest kompetycyjnym, wysoce selektywnym inhibitorem SGLT. Działa poprzez selektywne i silne hamowanie SGLT-2, a jego działanie opiera się na podstawowej kontroli poziomu cukru we krwi i czynności nerek każdego pacjenta . Rezultatem jest zmniejszona reabsorpcja glukozy przez nerki, efekt glukozurii wzrasta wraz ze wzrostem poziomu glukozy we krwi. Dlatego dapagliflozyna zmniejsza stężenie glukozy we krwi mechanizmem niezależnym od wydzielania i wrażliwości na insulinę, w przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwcukrzycowych . Funkcjonalna trzustka Komórki β nie są niezbędne do działania leku, więc jest to wygodne dla pacjentów z upośledzoną funkcją komórek β.

Sód i glukoza są wspólnie transportowane przez białko SGLT-2 do komórek nabłonka kanalików przez błonę rąbka szczoteczkowego proksymalnego kanalika krętego . Dzieje się tak z powodu gradientu sodu między kanalikiem a komórką, a zatem zapewnia wtórny aktywny transport glukozy. Glukoza jest później ponownie wchłaniana przez pasywne przeniesienie komórek śródbłonka do śródmiąższowego białka transportera glukozy.

TABELA 1: Gdzie wyrażane są SGLT?
SGLT Ekspresja w tkankach ludzkich
SGLT1 Jelita, tchawica, nerki, serce, mózg, jądra, prostata
SGLT2 Nerki, mózg, wątroba, tarczyca, mięśnie, serce

Stosunki aktywności pomiędzy SGLT1 i SGLT2 mogą być pomocne w określeniu ekspresji.

Farmakologia

Okres półtrwania w fazie eliminacji , biodostępność , wiązanie z białkami , stężenie Cmax we krwi w czasie tmax oraz inne parametry farmakokinetyczne różnych leków z tej grupy przedstawiono w tabeli 2. Leki te są wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów.

TABELA 2: PARAMETRY FARMAKOKINETYCZNE RÓŻNYCH INHIBITORÓW SGLT-2
Nazwa leku Biodostępność Wiązanie białek tmax (godziny) t1/2 (godziny) Cmax Selektywność SGLT2 w stosunku do SGLT1
kanagliflozyna 65% (dawka 300 mg) 99% 1–2 10,6 (dawka 100 mg); 13,1 (dawka 300 mg) 1096 ng/ml (dawka 100 mg); 3480 ng/ml (dawka 300 mg) 250 razy
Dapagliflozyna 78% 91% 1–1,5 12.9 79,6 ng/ml (dawka 5 mg); 165,0 ng/ml (dawka 10 mg) 1200 razy
Empagliflozyna 90–97% (myszy); 89% (psy); 31% (szczury) 86,20% 1.5 13,2 (dawka 10 mg); 13,3h (dawka 25 mg) 259 nmol/l (dawka 10 mg); 687 nmol/l (dawka 25 mg) 2500 razy
Ertugliflozyna 70-90% 95% 0,5-1,5 11-17 268 ng/ml (dawka 15 mg) 2000 razy
Ipragliflozyna (50 mg) 90% 96,30% 1 15-16 (dawka 50 mg) 975 ng/ml 360-stopniowe
luzeogliflozyna 35,3% (samce szczurów); 58,2% (samice szczurów); 92,7% (psy płci męskiej) 96,0–96,3% 0,625±0,354 9,24±0,928 119±27,0 ng/ml 1650 razy
Tofogliflozyna (10 mg) 97,50% 83% 0,75 6.8 489 ng/ml 2900 razy
  • Cmax : Maksymalne stężenie w surowicy , jakie lek osiąga w organizmie po przyjęciu i podaniu leku
  • t max : Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu
  • t 1/2 : Biologiczny okres półtrwania

W badaniach przeprowadzonych na zdrowych osobach i osobach z cukrzycą typu II, którym podano dapagliflozynę w pojedynczej dawce rosnącej (SAD) lub wielokrotnej dawce rosnącej (MAD), uzyskano wyniki potwierdzające profil farmakokinetyczny leku . Przy stężeniach zależnych od dawki okres półtrwania wynosi około 12–13 godzin, Tmax 1–2 godziny i wiąże się z białkami, więc lek szybko się wchłania i jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu .

masa ciała nie ma ewidentnego wpływu na dystrybucję dapagliflozyny , dlatego oczekuje się , że wyniki badań farmakokinetycznych będą odnosić się do pacjentów z wyższym BMI . Dapagliflozyna powodowała zależne od dawki zwiększenie wydalania glukozy z moczem, do 47 g/dobę po podaniu pojedynczej dawki, czego można się spodziewać po mechanizmie działania dapagliflozyny.

W niektórych długoterminowych badaniach klinicznych przeprowadzonych na dapagliflozynie, dapagliflozyna była związana ze zmniejszeniem masy ciała, które było statystycznie lepsze w porównaniu z placebo lub innymi aktywnymi lekami porównawczymi. Wiąże się to przede wszystkim z utratą kalorii, a nie płynów.

W przeciwieństwie do innych leków przeciwcukrzycowych przeciw hiperglikemii , inhibitory SGLT2 raczej wzmacniają niż hamują glukoneogenezę i ketogenezę . Ponieważ inhibitory SGLT2 aktywują sirtuinę 1 (a tym samym PGC-1α i FGF21 ), są one bardziej kardioprotekcyjne niż inne leki stosowane w leczeniu cukrzycy .

Relacja struktura-aktywność

struktura -aktywność (SAR) gliflozyn nie jest w pełni poznana.

Najczęściej występującymi gliflozynami są dapagliflozyna, empagliflozyna i kanagliflozyna. Różnice w budowie są stosunkowo niewielkie. Ogólna struktura obejmuje cukier glukozowy z aromatyczną w pozycji β na węglu anomerycznym . Oprócz ugrupowania glukozy-cukru i β-izomerycznego podstawnika arylowego, grupa arylowa składa się ze diarylometylenowej .

Synteza gliflozyn obejmuje trzy ogólne etapy. Pierwsza to konstrukcja podstawnika arylowego, następna to wprowadzenie ugrupowania arylowego na cukier lub glukozylacja podstawnika arylowego, a ostatnia to odbezpieczenie i modyfikacja arylowanego centrum anomerycznego cukru.

Floryzyna była pierwszym rodzajem gliflozyny i była nieselektywna wobec SGLT2/SGLT1. Jest to naturalny glikozyd O-arylowy złożony z d-glukozy i aromatycznego ketonu. Jednak floryzyna jest bardzo niestabilna, jest szybko rozkładana przez glukozydazy w jelicie cienkim, więc nie może być stosowana jako lek do podawania doustnego w leczeniu cukrzycy. Aby przezwyciężyć ten problem niestabilności, dokonano modyfikacji strukturalnych. Najskuteczniejszym sposobem było sprzężenie ugrupowania arylowego z ugrupowaniem glukozowym, ponieważ C-glukozydy są bardziej stabilne w jelicie cienkim niż pochodne O-glukozydowe (wiązanie CC zamiast wiązania COC).

Floryzyna

W cukrowych analogach dapagliflozyny serie β-C są bardziej aktywne niż serie α-C, dlatego dla aktywności hamującej niezwykle ważne jest, aby konfiguracja β znajdowała się w C-1. Zarówno dapagliflozyna, jak i empagliflozyna zawierają w swojej strukturze chemicznej atom chloru (Cl). Cl jest halogenem i ma wysoką elektroujemność . Ta elektroujemność wycofuje elektrony z wiązań, a zatem zmniejsza metabolizm. Atom Cl zmniejsza również wartość IC50 leku, dzięki czemu lek ma lepszą aktywność. Wiązanie węgiel-fluor (CF) ma również bardzo niską gęstość elektronową .

Dapagliflozyna
Empagliflozyna

Na przykład w strukturze chemicznej kanagliflozyny atom fluoru jest połączony z pierścieniem aromatycznym, wtedy związek jest bardziej stabilny, a metabolizm związku jest zmniejszony. Empagliflozyna zawiera pierścień tetrahydrofuranu, ale nie zawiera kanagliflozyny ani dapagliflozyny.

kanagliflozyna

W rozwoju gliflozyn pierścień dystalny zawiera pierścień tiofenowy zamiast pierścienia aromatycznego. Ostateczna struktura chemiczna gliflozyn dostępnych na rynku nie zawiera jednak tego pierścienia tiofenowego.

Alternatywne działania farmakologiczne

Inhibitory SGLT2 zwiększają stężenie krążących ciał ketonowych . Kardioprotekcyjne działanie inhibitorów SGLT2 przypisuje się podwyższonemu poziomowi ciał ketonowych.

Przypuszcza się, że gliflozyny wykazują działanie ochronne na serce, wątrobę, nerki, działanie przeciwhiperlipidemiczne, przeciwmiażdżycowe , przeciw otyłości i przeciwnowotworowe w badaniach in vitro , przedklinicznych i klinicznych. Działanie plejotropowe tej grupy przypisywano różnorodnym działaniom farmakodynamicznym, takim jak natriureza, zagęszczanie krwi, dezaktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron, tworzenie ciał ketonowych, zmiany homeostazy energetycznej , cukromocz , lipoliza , działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne .

Historia

Główny artykuł: Odkrycie i rozwój gliflozyn

Floryzyna jest cząsteczką o właściwościach hamujących SGLT i odegrała ważną rolę w rozwoju leków z grupy gliflozyn.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=SGLT2_inhibitor&oldid=1141184649 ”