Receptor wolnych kwasów tłuszczowych 1

FRAR1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologiczne: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, FFA1R, GPCR40, GPR40, receptor wolnych kwasów tłuszczowych 1
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
Ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor wolnych kwasów tłuszczowych 1 ( FFA1 ), znany również jako GPR40 , jest receptorem sprzężonym z białkiem G klasy A , który u ludzi jest kodowany przez gen FFAR1 . Ulega silnej ekspresji w komórkach trzustki iw mniejszym stopniu w mózgu. To białko błonowe wiąże wolne kwasy tłuszczowe, działając jako czujnik składników odżywczych do regulacji homeostazy energetycznej.

Aktywacja/Zahamowanie

Białko FFA1 jest aktywowane przez średnio- i długołańcuchowe kwasy tłuszczowe . FFA1 jest najsilniej aktywowany przez kwas eikozatrienowy (20:3 ^Δ11,14,17 ), ale stwierdzono, że jest aktywowany przez kwasy tłuszczowe o długości zaledwie 10 atomów węgla. W przypadku nasyconych kwasów tłuszczowych poziom aktywacji zależy od długości łańcucha węglowego, co nie jest prawdą w przypadku nienasyconych kwasów tłuszczowych. Stwierdzono, że trzy reszty hydrofilowe ( arginina -183, asparagina -244 i arginina-258) zakotwiczają grupę karboksylanową kwasu tłuszczowego, która aktywuje FFA1.

W trzustce

FFA1 występuje w najwyższym stężeniu w wysepkach Langerhansa , endokrynnej części trzustki. Aktywacja FFA1 powoduje wzrost cytozolowego Ca ²⁺ poprzez szlak fosfoinozytydowy. Kiedy wolny kwas tłuszczowy łączy się z FFA1, białko błonowe zostaje aktywowane. Ta aktywacja powoduje, że jedna z jego podjednostek odłącza się od receptora, który następnie aktywuje fosfolipazę C (PLC), która znajduje się w błonie komórkowej. PLC z kolei hydrolizuje 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP ₂ ), który również znajduje się w błonie, do pozostającego w błonie diacyloglicerolu (DAG) i 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP ₃ ), który wnika do błony cytozol. IP ₃ może następnie zadokować na kanale wapniowym w retikulum endoplazmatycznym , co ułatwi uwalnianie Ca ²⁺ do cytozolu.

Prosta reprezentacja tego, jak FFA1 jest powiązany ze zwiększoną cytozolową [Ca ²⁺ ]

Uwolniony Ca ^{2+ inicjuje następnie} kaskadę sygnału , w wyniku której następuje wydzielanie insuliny . Stwierdzono, że wysokie stężenie glukozy we krwi zwiększa transkrypcję genu FFA1, co czyni te receptory nowym celem w leczeniu cukrzycy typu II . Podczas gdy same kwasy tłuszczowe nie wywołują wydzielania insuliny, aktywacja FFA1 zwiększa ilość insuliny wydzielanej przez różne połączone szlaki. Wykazano również, że przewlekła ekspozycja na duże ilości wolnych kwasów tłuszczowych, podobnie jak w przypadku diety wysokotłuszczowej, może upośledzać funkcję i zdolność wydzielniczą komórek β trzustki.

w mózgu

Jak stwierdzono wcześniej, FFA1 ma powinowactwo do długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Takie kwasy tłuszczowe są również obecne w mózgu, gdzie FFA1 również stwierdzono w dużych ilościach. Receptory FFA1 są obecne w całym mózgu, ale w największej liczbie w rdzeniu przedłużonym i istocie czarnej . Ostatnie badania wykazały również, że FFA1 był obecny w opuszce węchowej , prążkowiu , hipokampie , śródmózgowiu , podwzgórzu , móżdżku , korze mózgowej i rdzeniu kręgowym .

Kwasy tłuszczowe odgrywają ważną rolę w prawidłowym rozwoju mózgu, a także w utrzymaniu prawidłowej funkcji neuronów. Stwierdzono, że niektóre kwasy tłuszczowe, które występują w dużych ilościach w mózgu, mogą być powiązane z FFA1. Te kwasy tłuszczowe prawdopodobnie aktywują FFA1, indukując odpowiedź wewnątrzkomórkową. Stwierdzono, że kwas dokozaheksaenowy ( DHA ) ma większe powinowactwo niż inne kwasy tłuszczowe do FFA1. DHA stanowi 30%, a kwas arachidonowy , inny kwas tłuszczowy znajdujący się w mózgu, stanowi 20% kwasów tłuszczowych w mózgu. Oba te kwasy tłuszczowe muszą być dostarczane z pożywieniem, ponieważ organizm nie jest w stanie ich wytworzyć. Właściwa równowaga tych kwasów tłuszczowych jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania i struktury mózgu. DHA jest dostarczany do mózgu przez astrocyty , które uwalniają DHA tak, że osiąga on wystarczająco wysokie stężenie, aby działać jako zewnątrzkomórkowy sygnał na FFA1.

Obfitość FFA1 w mózgu i wysokie powinowactwo do DHA sugerują, że FFA1 może odgrywać rolę w funkcjonowaniu neuronów w mózgu. Postawiono hipotezę, że DHA i kwas arachidonowy mogą poprawić funkcję pamięci poprzez interakcję z FFA1 w neuronach hipokampa. Hipoteza ta opiera się na założeniu, że po aktywacji FFA1 przez te kwasy tłuszczowe uzyskany sygnał jest związany z komórek progenitorowych . Oznacza to, że sygnalizacja FFA1 może stymulować produkcję nowych komórek pamięci w mózgu. Należy przeprowadzić więcej badań, aby udowodnić te sugestie, ale jeśli okaże się to prawdą, FFA1 może być celem w produkcji nowych komórek pamięci, które są niszczone przez choroby, takie jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona .

Ponadto sugerowano, że obfitość FFA1 w mózgu odgrywa rolę w bólu. Donoszono, że DHA indukuje zwiększoną tolerancję na ból bez wiązania się z receptorami opioidowymi . Naukowcy postawili hipotezę, że stymulacja FFA1 przez DHA może przyspieszyć uwalnianie endorfin , w ten sposób DHA może wywołać zwiększoną tolerancję na ból. DHA wiąże się z FFA1, co może aktywować kaskadę sygnalizacyjną prowadzącą do napływu Ca ²⁺ , co z kolei prowadzi do przyspieszonego uwalniania endorfin i nowej kontroli bólu. Ponownie, należy przeprowadzić dodatkowe badania, aby w pełni zrozumieć mechanizm i udowodnić te hipotezy, ale implikacje mogą zapewnić dodatkowe cele kontroli bólu u poszczególnych osób.

Wykrywanie tłuszczu w jamie ustnej

FFA1 (GPR40) jest zaangażowany w zdolność do smakowania tłuszczów. Ulega ekspresji w kubków smakowych (zwłaszcza komórkach typu I), a jego brak prowadzi do zmniejszenia preferencji dla dwóch rodzajów kwasów tłuszczowych ( kwasu linolowego i kwasu oleinowego ), a także do zmniejszenia odpowiedzi neuronalnej na kwasy tłuszczowe podawane doustnie.

Rola mediatora w patologicznych szlakach włóknistych

Odkryto, że GPR40 jest głównym mediatorem w patologicznych szlakach włóknistych w 2018 roku.

FFA1 w raku piersi

Stwierdzono, że FFA1 ulega ekspresji w linii komórkowej ludzkiego raka sutka MCF-7 . Wykazano, że wzrost [Ca ^{2+ ], który jest konsekwencją aktywacji FFA1, moduluje procesy wymagane do proliferacji komórek raka sutka.} Sugeruje to, że FFA1 odgrywa kluczową rolę w proliferacji raka piersi. Aby dodatkowo wykazać to powiązanie, stwierdzono, że toksyna krztuścowa , która jest bardzo specyficznym inhibitorem GPCR, takich jak FFA1, zmniejsza proliferację komórek nowotworowych. Również użycie inhibitora PLC zmniejszyło proliferację.

Zobacz też

• Receptor wolnych kwasów tłuszczowych

Dalsza lektura

•   Brązowy AJ, Jupe S, Briscoe CP (2005). „Rodzina receptorów wiążących kwasy tłuszczowe”. Biol komórkowy DNA . 24 (1): 54–61. doi : 10.1089/dna.2005.24.54 . PMID 15684720 .
•   Sawzdargo M, George SR, Nguyen T, Xu S, Kołakowski LF, O'Dowd BF (1997). „Klaster czterech nowych genów receptora sprzężonego z ludzkim białkiem G występujących w pobliżu genu CD22 na chromosomie 19q13.1”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 239 (2): 543–7. doi : 10.1006/bbrc.1997.7513 . PMID 9344866 .
•   Kotarsky K, Nilsson NE, Flodgren E, Owman C, Olde B (2003). „Receptor powierzchniowy ludzkiej komórki aktywowany przez wolne kwasy tłuszczowe i leki tiazolidynodionowe”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 301 (2): 406–10. doi : 10.1016/S0006-291X(02)03064-4 . PMID 12565875 .
•   Hardy S, St-Onge GG, Joly E, Langelier Y, Prentki M (2005). „Oleinian promuje proliferację komórek raka piersi poprzez sprzężony z białkiem G receptor GPR40” . J. Biol. chemia . 280 (14): 13285–91. doi : 10.1074/jbc.M410922200 . PMID 15695516 .
•   Ogawa T, Hirose H, Miyashita K, Saito I, Saruta T (2005). „Polimorfizm genu GPR40 Arg211His może przyczyniać się do zmienności zdolności wydzielania insuliny u japońskich mężczyzn”. Metab. Clin. eksp . 54 (3): 296-9. doi : 10.1016/j.metabol.2004.09.008 . PMID 15736105 .

  Tomita T, Masuzaki H, Noguchi M, Iwakura H, Fujikura J, Tanaka T, Ebihara K, Kawamura J, Komoto I, Kawaguchi Y, Fujimoto K, Doi R, Shimada Y, Hosoda K, Imamura M, Nakao K (2006) . „Ekspresja genu GPR40 w ludzkiej trzustce i insulinoma”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 338 (4): 1788–90. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.10.161 . PMID 16289108 .

•   Tomita T, Masuzaki H, Iwakura H, Fujikura J, Noguchi M, Tanaka T, Ebihara K, Kawamura J, Komoto I, Kawaguchi Y, Fujimoto K, Doi R, Shimada Y, Hosoda K, Imamura M, Nakao K (2006) . „Ekspresja genu związanego z błoną receptora kwasów tłuszczowych w guzach trzustki i komórek wysp trzustkowych u ludzi: dowody na ekspresję GPR40 w komórkach beta trzustki i implikacje dla wydzielania insuliny” . Diabetologia . 49 (5): 962-8. doi : 10.1007/s00125-006-0193-8 . PMID 16525841 .
•    Stoddart LA, Brown AJ, Milligan G (2007). „Odkrywanie farmakologii receptora GPR40 sprzężonego z białkiem G: wysoka pozorna konstytutywna aktywność w badaniach wiązania 5'-O-(3-[35S]tio)trifosforanu guanozyny odzwierciedla wiązanie endogennego agonisty”. Mol. Farmakol . 71 (4): 994–1005. doi : 10,1124/mol 106,031534 . PMID 17200419 . S2CID 11084021 .
•   Bartoov-Shifman R, Ridner G, Bahar K, Rubins N, Walker MD (2007). „Regulacja genu kodującego GPR40, receptor kwasu tłuszczowego selektywnie wyrażany w komórkach beta trzustki” . J. Biol. chemia . 282 (32): 23561–71. doi : 10.1074/jbc.M702115200 . PMID 17525159 .