TAAR1
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| TAAR1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , TA1, TAR1, TRAR1, receptor związany z aminami śladowymi 1, receptory amin śladowych | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Receptor związany z aminami śladowymi 1 ( TAAR1 ) jest białkiem receptora związanym z aminami śladowymi (TAAR) , które u ludzi jest kodowane przez gen TAAR1 . TAAR1 GPCR to np wewnątrzkomórkowy receptor sprzężony z białkiem G ( ), aktywowany aminą, który jest głównie wyrażany w kilku narządach i komórkach obwodowych ( . żołądku , jelicie cienkim , dwunastnicy i białych krwinek ), astrocytów oraz w środowisku wewnątrzkomórkowym w presynaptycznej błonie plazmatycznej (tj. końcu aksonu ) neuronów monoaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). TAAR1 został odkryty w 2001 roku przez dwie niezależne grupy badaczy, Borowskiego i in. oraz Bunzowa i in. TAAR1 jest jednym z sześciu funkcjonalnych ludzkich receptorów związanych z aminami śladowymi , które są tak nazwane ze względu na ich zdolność do wiązania endogennych aminy występujące w tkankach w śladowych stężeniach. TAAR1 odgrywa znaczącą rolę w regulacji neuroprzekaźnictwa w neuronach dopaminy , norepinefryny i serotoniny w OUN; wpływa również na układ odpornościowy i funkcjonowanie układu neuroimmunologicznego poprzez różne mechanizmy.
TAAR1 jest receptorem o wysokim powinowactwie do amfetaminy , metamfetaminy , dopaminy i amin śladowych , który pośredniczy w niektórych ich efektach komórkowych w neuronach monoaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym .
Głównymi endogennymi ligandami ludzkiego receptora TAAR1 (hTAAR1), według rangi siły działania, są: tyramina > β-fenetyloamina > dopamina = oktopamina .
Odkrycie
TAAR1 został odkryty niezależnie przez Borowskiego i in. oraz Bunzowa i in. w 2001 r. Aby znaleźć warianty genetyczne odpowiedzialne za syntezę TAAR1, wykorzystali mieszaniny oligonukleotydów z sekwencjami związanymi z receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCR) serotoniny i dopaminy , aby odkryć nowe sekwencje DNA w genomowym DNA szczura i cDNA , które następnie powielili i sklonowane. Powstała sekwencja nie została znaleziona w żadnej bazie danych i zakodowana dla TAAR1. Dalszą charakterystykę funkcjonalnej roli TAAR1 i innych receptorów z tej rodziny przeprowadzili inni badacze, m.in Raul Gainetdinov i jego współpracownicy.
Struktura
TAAR1 ma wspólne podobieństwa strukturalne z podrodziną GPCR rodopsyny klasy A. Ma 7 domen transbłonowych z krótkimi przedłużeniami końcowymi N i C. TAAR1 jest w 62–96% identyczny z TAAR2-15, co sugeruje, że podrodzina TAAR niedawno ewoluowała ; jednocześnie niski stopień podobieństwa między ortologami TAAR1 sugeruje, że szybko ewoluują. TAAR1 ma wspólny predykcyjny motyw peptydowy ze wszystkimi innymi TAARami. Motyw ten pokrywa się z domeną transbłonową VII, a jego tożsamość to NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 i jego homologi mają ligandów , które wykorzystują zestawy 35 aminokwasów, o których wiadomo, że są bezpośrednio zaangażowane w interakcję receptor-ligand.
Gen
Wszystkie ludzkie geny TAAR są zlokalizowane na pojedynczym chromosomie obejmującym 109 kb ludzkiego chromosomu 6q23.1, 192 kb mysiego chromosomu 10A4 i 216 kb chromosomu szczura 1p12. Każdy TAAR pochodzi z jednego eksonu , z wyjątkiem TAAR2 , który jest kodowany przez dwa eksony. Uważa się, że ludzki TAAR1 jest genem pozbawionym intronów .
Dystrybucja tkanek
Do tej pory TAAR1 został zidentyfikowany i sklonowany w genomach pięciu różnych ssaków : człowieka, myszy, szczura , małpy i szympansa . U szczurów mRNA dla TAAR1 występuje na niskim lub umiarkowanym poziomie w tkankach obwodowych, takich jak żołądek , nerki , jelita i płuca , oraz na niskim poziomie w mózgu . małpa rezus Taar1 i ludzki TAAR1 mają duże podobieństwo sekwencji, a mRNA TAAR1 ulega silnej ekspresji w tych samych ważnych regionach monoaminergicznych obu gatunków . Regiony te obejmują grzbietowe i brzuszne jądro ogoniaste , skorupę , istotę czarną , jądro półleżące , brzuszny obszar nakrywki , miejsce sinawe , ciało migdałowate i jądro szwu . hTAAR1 został również zidentyfikowany w ludzkich astrocytach.
Poza ludzkim ośrodkowym układem nerwowym, hTAAR1 występuje również jako receptor wewnątrzkomórkowy i jest wyrażany głównie w żołądku , jelitach , dwunastnicy , komórkach β trzustki i białych krwinkach . W dwunastnicy aktywacja TAAR1 zwiększa glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i peptydu YY (PYY); w żołądku zaobserwowano, że aktywacja hTAAR1 zwiększa somatostatyny ( hormonu hamującego hormon wzrostu ) z komórki delty .
hTAAR1 jest jedynym podtypem ludzkiego receptora związanego z aminami śladowymi , który nie ulega ekspresji w ludzkim nabłonku węchowym .
Lokalizacja w neuronach
TAAR1 jest wewnątrzkomórkowym receptorem wyrażanym w presynaptycznym zakończeniu neuronów monoaminowych u ludzi i innych zwierząt. W systemach komórek modelowych hTAAR1 ma wyjątkowo słabą ekspresję błonową. Metoda indukowania ekspresji błony hTAAR1 została wykorzystana do zbadania jej farmakologii za pomocą przenoszenia energii rezonansu bioluminescencji .
Ponieważ TAAR1 jest receptorem wewnątrzkomórkowym w neuronach monoaminowych, egzogenne ligandy TAAR1 muszą dostać się do neuronu presynaptycznego przez białko transportujące błonę lub być w stanie dyfundować przez błonę presynaptyczną, aby dotrzeć do receptora i wywołać hamowanie wychwytu zwrotnego i wypływ neuroprzekaźnika . W konsekwencji skuteczność konkretnego ligandu TAAR1 w wywoływaniu tych efektów w różnych neuronach monoaminowych jest funkcją zarówno jego powinowactwa wiązania z TAAR1, jak i jego zdolności do poruszania się przez błonę presynaptyczną w każdym typie neuronu. Zmienność między powinowactwem substratu ligandu TAAR1 do różnych transporterów monoamin odpowiada za znaczną różnicę w jego zdolności do wytwarzania uwalniania neuroprzekaźników i hamowania wychwytu zwrotnego w różnych typach neuronów monoaminowych. Np. ligand TAAR1, który może łatwo przejść przez transporter norepinefryny, ale nie przez transporter serotoniny, wytworzy – wszystko inne równe – znacznie większe efekty indukowane przez TAAR1 w neuronach norepinefryny w porównaniu z neuronami serotoninowymi.
oligomery receptorowe
TAAR1 tworzy oligomery GPCR z autoreceptorami monoaminowymi w neuronach in vivo . Te i inne zgłoszone heterooligomery TAAR1 obejmują:
Ligandy
| Receptor związany z aminami śladowymi 1 | |
|---|---|
| Mechanizmy transdukcji | G s , G q , GIRKs , β-arestyna 2 |
| Pierwotni endogenni agoniści | tyramina , β-fenyloetyloamina , oktopamina , dopamina |
| Agoniści |
Endogenne: aminy śladowe Egzogenne: RO5166017 , amfetamina , metamfetamina , inne |
| Neutralni antagoniści | Żaden nie scharakteryzowany |
| Odwrotni agoniści | EPPTB |
| Pozytywne modulatory allosteryczne | Nie dotyczy |
| Ujemne modulatory allosteryczne | Nie dotyczy |
| Zasoby zewnętrzne | |
| IUPHAR/BPS | 364 |
| Bank Leków | Q96RJ0 |
| HMDB | HMDBP10805 |
Agoniści
Śladowe aminy
Aminy śladowe to aminy endogenne, które działają jako agoniści TAAR1 i są obecne w zewnątrzkomórkowych stężeniach 0,1–10 nM w mózgu, stanowiąc mniej niż 1% wszystkich amin biogennych w układzie nerwowym ssaków . Niektóre z ludzkich amin śladowych obejmują tryptaminę , fenetyloaminę (PEA), N -metylofenetyloaminę , p -tyraminę , m -tyraminę , N -metylotyraminę , p -oktopaminę , m -oktopamina i synefryna . Mają one strukturalne podobieństwa z trzema powszechnymi monoaminami: serotoniną , dopaminą i norepinefryną . Każdy ligand ma inną moc, mierzoną jako zwiększone cyklicznego AMP (cAMP) po zdarzeniu wiązania.
Kolejność rangi siły działania głównych endogennych ligandów w hTAAR1 jest następująca: tyramina > β-fenetyloamina > dopamina = oktopamina .
Tyronaminy
Tyronaminy są molekularnymi pochodnymi hormonu tarczycy i są bardzo ważne dla funkcjonowania układu hormonalnego . 3-Jodotyronamina (T1AM ) jest najsilniejszym dotychczas odkrytym agonistą TAAR1, chociaż nie ma powinowactwa do transportera monoamin i dlatego ma niewielki wpływ na neurony monoaminowe ośrodkowego układu nerwowego . Aktywacja TAAR1 przez T1AM powoduje wytwarzanie dużych ilości cAMP. Efektowi temu towarzyszy obniżenie temperatury ciała i pojemności minutowej serca .
Syntetyczny
- Amfetamina i jej podstawione pochodne metamfetamina i MDMA są silnymi agonistami hTAAR1 . Po połączeniu z TAAR1 wywołują wzrost produkcji cAMP podobny do PEA i p-tyraminy. Związki te są strukturalnie podobne do PEA i p-tyraminy.
- Benzofurany : 5-APB , 5-APDB , 6-APB , 6-APDB , 4-APB, 7-APB, 5-EAPB i 5-MAPDB , jak również benzodifuran 2C-B-FLY , są agonistami hTAAR1 , które mają profil farmakodynamiczny podobny do MDMA .
- Metylofenetyloaminy są agonistami hTAAR1 ; obejmują one α-metylofenetyloaminę (amfetaminę), β-metylofenetyloaminę , N -metylofenetyloaminę (amina śladowa), 2-metylofenetyloaminę , 3-metylofenetyloaminę i 4-metylofenetyloaminę .
- U szczurów dietyloamid kwasu lizergowego (LSD) jest agonistą rTAAR1 , ale u ludzi nie wykazuje żadnego powinowactwa do hTAAR1 .
- Niektóre związki 2-aminooksazoliny ( RO5166017 , RO5256390, RO5203648 i RO5263397) są biodostępnymi po podaniu doustnym , bardzo silnymi i selektywnymi agonistami TAAR1 u zwierząt laboratoryjnych.
- RO5166017 lub (S)-4-[(etylofenyloamino)metylo]-4,5-dihydrooksazol-2-iloamina jest selektywnym agonistą TAAR1 bez znaczącej aktywności na inne cele.
- RO5203648 i RO5263397 są wysoce selektywnymi częściowymi agonistami TAAR1. RO5203648 wykazał wyraźną aktywność przeciwdepresyjną i przeciwpsychotyczną, dodatkowo osłabiał samopodawanie leku i wykazywał właściwości promujące czuwanie i poprawiające funkcje poznawcze w modelach mysich i małpich.
- Ulotaront , eksperymentalny lek przeciwpsychotyczny.
Częściowi agoniści
- Ralmitaront , eksperymentalny lek przeciwpsychotyczny.
Odwrotni agoniści
- EPPTB lub N-(3-etoksyfenylo)-4-(pirolidyn-1-ylo)-3-trifluorometylobenzamid jest selektywnym odwrotnym agonistą hTAAR1 .
Neutralni antagoniści
Od początku 2018 roku nie scharakteryzowano żadnych neutralnych antagonistów hTAAR1.
Funkcjonować
|
Fenyloetyloamina i amfetamina w neuronie dopaminowym zlokalizowanym w TAAR1
 |
Układy monoaminergiczne
Przed odkryciem TAAR1 uważano, że aminy śladowe pełnią bardzo ograniczone funkcje. Uważano, że indukują uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych i konkurują o miejsca wiązania katecholamin lub serotoniny na pokrewnych receptorach, transporterach i miejscach magazynowania. Obecnie uważa się, że odgrywają znacznie bardziej dynamiczną rolę, regulując układy monoaminergiczne w mózgu.
Jednym z dalszych efektów aktywnego TAAR1 jest zwiększenie cAMP w komórce presynaptycznej poprzez aktywację Gα s białka G cyklazy adenylowej . Samo to może mieć wiele konsekwencji komórkowych. Główną funkcją cAMP może być regulacja w górę ekspresji amin śladowych w cytoplazmie komórki . Te aminy aktywowałyby następnie wewnątrzkomórkowy TAAR1. Autoreceptory monoaminowe (np. D 2 short , presynaptic α 2 i presynaptic 5-HT 1A ) mają odwrotny efekt niż TAAR1 i razem te receptory zapewniają system regulacyjny dla monoamin. Warto zauważyć, że amfetamina i aminy śladowe mają wysokie powinowactwo wiązania do TAAR1, ale nie do autoreceptorów monoaminowych. Wpływ agonistów TAAR1 na transportery monoamin w mózgu wydaje się być specyficzny dla miejsca. Badania obrazowe wskazują, że hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin przez amfetaminę i aminy śladowe zależy od obecności kolokalizacji TAAR1 w powiązanych neuronach monoaminowych. Od 2010 r. Kolokalizacja TAAR1 i transportera dopaminy (DAT) wizualizowano u małp rezus, ale kolokalizacja TAAR1 z transporterem noradrenaliny (NET) i transporterem serotoniny (SERT) została potwierdzona jedynie przez ekspresję informacyjnego RNA (mRNA).
W neuronach z kolokalizowanym TAAR1 agoniści TAAR1 zwiększają stężenia powiązanych monoamin w szczelinie synaptycznej , zwiększając w ten sposób wiązanie receptora postsynaptycznego. Poprzez bezpośrednią aktywację sprzężonych z białkiem G, prostowniczych kanałów potasowych (GIRK), TAAR1 może zmniejszać szybkość odpalania neuronów dopaminowych, co z kolei zapobiega stanowi hiperdopaminergicznemu. Amfetamina i aminy śladowe mogą dostać się do neuronu presynaptycznego albo przez DAT lub bezpośrednio przez dyfuzję przez błonę neuronu. W wyniku wychwytu DAT amfetamina i aminy śladowe powodują kompetycyjne hamowanie wychwytu zwrotnego w transporterze. Po wejściu do neuronu presynaptycznego związki te aktywują TAAR1, który poprzez sygnalizację kinazy białkowej A (PKA) i kinazy białkowej C (PKC) powoduje fosforylację DAT . Fosforylacja przez którąkolwiek z kinaz białkowych może skutkować internalizacją DAT ( niekonkurencyjne hamowanie wychwytu zwrotnego), ale za pośrednictwem PKC sama fosforylacja indukuje funkcję odwrotnego transportera ( wypływ dopaminy ).
Układ odpornościowy
Ekspresja TAAR1 na limfocytach jest związana z aktywacją właściwości immunologicznych limfocytów. W układzie odpornościowym TAAR1 przekazuje sygnały poprzez aktywne fosforylacji PKA i PKC . W badaniu z 2012 roku Panas i in. zaobserwowali, że metamfetamina ma takie działanie, co sugeruje, że oprócz regulacji monoamin w mózgu, związki pokrewne amfetaminie mogą mieć wpływ na układ odpornościowy. Niedawny artykuł wykazał, że wraz z TAAR1, TAAR2 jest wymagany do pełnej aktywności amin śladowych w komórkach PMN .
Fitohemaglutynina reguluje w górę mRNA hTAAR1 w krążących leukocytach ; w tych komórkach aktywacja TAAR1 pośredniczy w chemotaksji leukocytów w kierunku agonistów TAAR1. Wykazano również, że agoniści TAAR1 (w szczególności aminy śladowe) indukują interleukiny 4 w komórkach T i wydzielanie immunoglobuliny E (IgE) w komórkach B.
astrocytach TAAR1 reguluje poziomy i funkcje EAAT2 w tych komórkach; ma to związek z patologiami układu neuroimmunologicznego wywołanymi przez metamfetaminę .
Znaczenie kliniczne
Niskie stężenie fenyloetyloaminy (PEA) w mózgu jest związane z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi , a wysokie stężenia są związane ze schizofrenią . Niskie poziomy PEA i niedostateczna aktywacja TAAR1 również wydają się być związane z ADHD . Przypuszcza się, że niewystarczające poziomy PEA powodują inaktywację TAAR1 i nadgorliwy wychwyt monoamin przez transportery, co może prowadzić do depresji. Niektóre leki przeciwdepresyjne działają poprzez hamowanie oksydazy monoaminowej (MAO), który zwiększa stężenie amin śladowych, co przypuszczalnie zwiększa aktywację TAAR1 w komórkach presynaptycznych. Zmniejszony metabolizm PEA został powiązany ze schizofrenią, logiczne odkrycie, biorąc pod uwagę nadmiar PEA, spowodowałoby nadmierną aktywację TAAR1 i zapobieganie funkcji transportera monoamin. Mutacje w regionie q23.1 ludzkiego chromosomu 6 – tego samego chromosomu, który koduje TAAR1 – zostały powiązane ze schizofrenią.
Przeglądy medyczne z lutego 2015 i 2016 roku wykazały, że ligandy selektywne wobec TAAR1 mają znaczny potencjał terapeutyczny w leczeniu uzależnień psychostymulujących (np. kokainy, amfetaminy, metamfetaminy itp.). Pomimo szerokiej dystrybucji poza OUN i PUN, TAAR1 nie wpływa na funkcje hematologiczne i regulację hormonów tarczycy na różnych etapach starzenia. Takie dane wskazują, że przyszłe terapie oparte na TAAR1 powinny wywierać niewielki efekt hematologiczny, a zatem prawdopodobnie będą miały dobry profil bezpieczeństwa.
Badania
Duże badanie asocjacji genów kandydujących opublikowane we wrześniu 2011 r. Wykazało znaczące różnice w częstości alleli TAAR1 między kohortą pacjentów z fibromialgią a grupą kontrolną bez bólu przewlekłego, co sugeruje, że ten gen może odgrywać ważną rolę w patofizjologii tego stanu; prawdopodobnie stanowi to cel interwencji terapeutycznej.
W badaniach przedklinicznych na szczurach aktywacja TAAR1 w komórkach trzustki sprzyja wydzielaniu insuliny , peptydu YY i GLP-1 ; [ potrzebne źródło inne niż podstawowe ] dlatego TAAR1 jest potencjalnie celem biologicznym w leczeniu otyłości i cukrzycy . [ potrzebne inne niż podstawowe źródło ]
Brak TAAR1 nie wpływa znacząco na motywację seksualną i rutynowe lipidowe i metaboliczne parametry biochemiczne krwi, co sugeruje, że przyszłe terapie oparte na TAAR1 powinny mieć korzystny profil bezpieczeństwa.
Notatki
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
Linki zewnętrzne
-
Media związane z TAAR1 w Wikimedia Commons
