GPR132

Identyfikatory
GPR132
, G2A, receptor sprzężony z białkiem G 132
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor sprzężony z białkiem G 132 , określany również jako G2A, jest klasyfikowany jako członek podrodziny receptora sprzężonego z białkiem G (GPR) wykrywającego protony. Podobnie jak inni członkowie tej podrodziny, tj. GPR4 , GPR68 (OGR1) i GPR65 (TDAG8), G2A jest receptorem sprzężonym z białkiem G , który znajduje się w błonie komórkowej, wyczuwa zmiany pH pozakomórkowego i w konsekwencji może zmieniać funkcje komórkowe tych zmian. Następnie zasugerowano, że G2A jest receptorem dla lizofosfatydylocholiny (LPC). Jednak rola G2A jako czujnika pH lub receptora LPC jest kwestionowana. Obecne badania sugerują raczej, że jest to receptor dla niektórych metabolitów wielonienasyconego kwasu tłuszczowego , kwasu linolowego .

Gen G2A

G2A u ludzi jest kodowany przez gen GPR132 . Gen G2A znajduje się na chromosomie 14q32.3 i koduje dwa alternatywne warianty składania, pierwotny, G2A-a i G2A-b, które składają się odpowiednio z 380 i 371 aminokwasów; Ekspresja dwóch wariantów receptora w komórkach jajnika chomika chińskiego dała bardzo podobne wyniki w analizie pod kątem funkcjonalności. mRNA G2A-a i G2A-b są wyrażane na podobnych poziomach w leukocytach krwi ( makrofagi , komórki dendrytyczne , neutrofile [PMN], komórki tuczne , limfocyty T i limfocyty B na najwyższych poziomach, a następnie na niższych poziomach w śledzionie, płucach i tkankach serca) ; oba warianty ulegają ekspresji na podobnych poziomach i są prawie w równym stopniu indukowane przez inhibitory syntezy DNA ( hydroksymocznik i arabinozyd cytozyny ) lub induktor różnicowania (kwas all-trans retinowy) w ludzkich komórkach białaczkowych HL-60 .

Mysi receptor G2A, kodowany przez Gpr132, ma 67% identyczności aminokwasów z ludzkim G2A, ale nie wyczuwa pH i nie reaguje na pewne domniemane ligandy (tj. metabolity kwasu linolowego), które aktywują ludzki G2A.

Niedobór G2A u myszy

Ukierunkowane zaburzenie G2A u myszy powoduje rozwój późnej (> 1 roku) wolno postępującej wyniszczającej i autoimmunologicznej choroby charakteryzującej się powiększeniem narządów limfatycznych, naciekiem limfocytów do różnych tkanek, odkładaniem kłębuszkowego kompleksu immunologicznego i autoprzeciwciałami przeciwjądrowymi . Myszy, którym przeszczepiono komórki szpiku kostnego zawierające gen fuzyjny indukujący białaczkę BCR-ABL, ale z niedoborem G2A, wykazują rozszerzone populacje komórek białaczkowych w porównaniu z biorcami komórek szpiku kostnego zawierających BCR-ABL, wystarczających dla G2A. BCR-ABL jest onkogenem chromosomu Philadelphia , który powoduje ludzką przewlekłą białaczkę szpikową i czasami jest związany z ludzką ostrą białaczką limfocytową i ostrą białaczką szpikową ; ponadto wymuszona ekspresja BCR-ABL w hodowanych komórkach gryzoni indukuje ekspresję G2A, a nadekspresja G2A hamuje złośliwy wzrost tych komórek. Zatem badania nad niedoborem G2A sugerują, że G2A działa u myszy w celu stłumienia pewnych dysfunkcji immunologicznych i wzrostu komórek białaczkowych związanych z BCR-ABL.

Funkcja G2A

czujnik pH

G2A początkowo zdefiniowano jako jeden z produktów genów, których produkcję stymulowano w mysich limfocytach pre-B (patrz łańcuch ciężki immunoglobuliny ) przez transfekcję komórek ludzkim onkogenem ( tj. powodującym raka) BCR-ABL lub przez traktowanie komórek DNA środki uszkadzające; jego ekspresja w tych komórkach zablokowała ich postęp w cyklu komórkowym, szczególnie w punkcie kontrolnym uszkodzeń DNA G2-M . Badania te wskazują, że G2A ogranicza potencjalnie złośliwy wzrost niektórych komórek u myszy i możliwe, że może to zrobić u ludzi. Ponadto nokautu genów na myszach wykazały, że G2A jest niezbędny do stłumienia zespołu autoimmunologicznego (patrz niedobór G2A u myszy). Wyniki te pozwalają, że G2A może działać w blokowaniu pewnych aspektów autoimmunizacji, szczególnie tych związanych z proliferacją i transportem tkankowym limfocytów. Wczesne badania po raz pierwszy sklasyfikowały G2A jako receptor wykrywający protony i zasugerowały, że G2A przyczynił się do regulacji proliferacji w niektórych komórkach i regulacji udziału limfocytów w niektórych funkcjach odpornościowych poprzez aktywację przez zmiany zewnątrzkomórkowego pH . Tkanki cierpiące na wzrost złośliwych komórek, reakcje autoimmunologiczne, niedokrwienie ze słabym przepływem krwi , reakcje zapalne i alergiczne oraz uszkodzenia tkanek rozwijają zakwaszenie pozakomórkowe z powodu stymulacji beztlenowej glikolizy ; Funkcja G2A wykrywania protonów może być zaangażowana w zwalczanie lub, w niektórych przypadkach, promowanie tych stanów. Przykład implikujący wrażliwość G2A na pH w reakcjach fizjologicznych obejmuje odczuwanie bólu. U szczurów G2A, podobnie jak inne GPCR wyczuwające pH, znajduje się w neuronach zwojów korzeni grzbietowych , neuronach o małej średnicy odpowiedzialnych za nocycepcję i innych tkankach nerwowych odpowiedzialnych za odczuwanie bólu; sugeruje się, że G2A w tych tkankach nerwowych wykrywa zmiany kwasowe zachodzące w ośrodkach zewnątrzkomórkowych uszkodzonych tkanek i sygnalizuje odczuwanie bólu

Jednak aktywność ludzkiego receptora G2A i jego mysiego homologu jest znacznie mniej wrażliwa na wahania pH niż inne GPCR wyczuwające pH; rzeczywiście, w badaniach tymocytów i splenocytów pobranych od myszy z niedoborem G2A lub innego GPCR wykrywającego pH, TDAG8, TDAG8 uznano za krytyczne, podczas gdy G2A uznano za zbędne do wykrywania zmian pH. Tak więc cytowane funkcje G2A przypuszczalne ze względu na jego zdolność do wykrywania pH mogą odzwierciedlać inne sposoby aktywacji tego receptora.

Receptor dla lizofosfolipidów

Raport pracujący z ludzkimi neutrofilami sugerował, że G2A jest receptorem dla fosfolipidu , lizofosfatydylocholiny (LPC) i sfingomieliny , sfingozylofosforylocholiny. Jednak badania te nie dały dowodów na to, że te lizo-fosfolipidy faktycznie wiążą się z G2A; jakieś 4 lata później raport ten został wycofany. Niemniej jednak wiele działań LPC zależy od G2A; nowsze dane sugerują, że zamiast działać bezpośrednio jako ligand, który wiąże się z G2A, LPC zmienia dystrybucję G2A w komórce, zwiększając jego ruch z wnętrza komórki na powierzchnię komórki i/lub zapobiegając jego przemieszczaniu się z powierzchni komórki do wnętrze komórki. Oznacza to, że w neutrofilach i innych typach komórek, które mają wewnętrzne zapasy G2A w pęcherzykach wydzielniczych związanych z błoną, pęcherzyki zawierające G2A w sposób ciągły łączą się i wycofują z błony powierzchniowej komórki. Lizo-fosfolipidy mogą działać jako a)) detergenty zwiększające przepuszczalność komórki, umożliwiając w ten sposób wejście małych cząsteczek pozakomórkowych, takich jak jon wapnia, które wyzwalają ruch pęcherzyków wewnątrzkomórkowych do błony powierzchniowej lub b) środki, które interkalują lub klinują się na powierzchni komórki błonę, aby promować ten ruch pęcherzyków lub spowolnić ruch pęcherzyków na zewnątrz błony. Takie efekty zwiększają ekspresję G2A na powierzchni błony komórkowej, co, jeśli G2A ma substymulujący poziom aktywności, gdy jest normalnie wyrażany, ale pobudzające, gdy jest nadeksprymowane na błonie powierzchniowej, może prowadzić do odpowiedzi komórkowych zależnych od G2A. W odniesieniu do tego poglądu, niewielkie spadki pozakomórkowego pH zmniejszają internalizację G2A, zwiększając w ten sposób jego ekspresję na błonie powierzchniowej.

LPC, które zawierają nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas heksadekanowy lub kwas oktadekanowy związany z ich sn-1, powodują przepuszczalność, podczas gdy LPC z jednonienasyconym kwasem tłuszczowym, kwasem oleinowym w sn-1, działają na zaburzenia błon powierzchniowych komórek docelowych. Chociaż nie obejmuje wiązania receptora G2A, niektóre działania LPC są zależne od G2A. Na przykład LPC zwiększają aktywność bakteriobójczą neutrofili gryzoni, zwiększają produkcję nadtlenku wodoru w neutrofilach gryzoni wywołaną spożyciem bakterii, stymulują chemotaksję ludzkich monocytów i chronią myszy przed śmiertelnymi skutkami eksperymentalnie wywołanej bakteryjnej endotoksyny posocznicy . G2A może podobnie być odpowiedzialny za aktywność innych fosfolipidów, które, jak LPC, nie wykazano, że wiążą się z G2A, ale nadal wymagają G2A do pewnych swoich aktywności, mianowicie lizofosfatydyloseryny i lizofosfatydyloetanoloaminy ; te dwa lizo-fosfolipidy stymulują szlaki sygnałowe wapnia w ludzkich neutrofilach poprzez mechanizm zależny od G2A. Ponadto aktywowane neutrofile znacznie zwiększają zawartość lizofosfatydyloseryny w błonie powierzchniowej. W modelu mysim, mysie neutrofile ze zwiększonym poziomem lizofosfatydyloseryny na ich błonie powierzchniowej w wyniku aktywacji komórek lub sztucznego dodania wykazywały wzrost pochłaniania przez mysie makrofagi in vitro, co było zależne od ekspresji G2A w makrofagach i zwiększonej szybkości klirens u myszy za pomocą mechanizmu zależnego od ekspresji G2A przez myszy. Obciążone lizofosfatydyloseryną neutrofile stymulowały zależną od G2A produkcję mediatora prozapalnego, prostaglandyny E2 , przez makrofagi w badaniach in vitro i hamowały wytwarzanie mediatorów prozapalnych, interleukiny-6 i chemoatraktantu keratynocytów, w badaniach in vivo. G2A bierze również udział w amplifikacji odpowiedzi zapalnych komórek ludzkich wywołanych przez ligandy TLR drobnoustrojów, w których pośredniczy przenoszona przez krew lizofosfatydylocholina (LPC). Podsumowując, badania te sugerują, że G2A, aktywowany przez niektóre fosfolipidy, przyczynia się nie tylko do rozwoju, ale także do ustępowania pewnych stanów zapalnych i wrodzonych odpowiedzi immunologicznych u myszy, a także może to robić u ludzi.

Receptor dla metabolitów kwasów tłuszczowych

kwasu linolowego , kwas 9( S )-hydroksyoktadekadienowy (HODE), 9( R )-HODE i 13( R )-HODE oraz metabolity kwasu arachidonowego , kwas 5( S )-hydroksyikozatetraenowy (HETE), 12( S )-HETE , 15( S )-HETE i racemiczny 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE, 8-HETE, 9-HETE i 11-HETE stymulują komórki jajnika chomika chińskiego, które wytwarzają ekspresję G2A; efekty te, w przeciwieństwie do fosfolipidów, wydają się obejmować i wymagać wiązania metabolitów z G2A, o czym świadczy zdolność najsilniejszego z tych metabolitów, 9-HODE, do stymulowania funkcji zależnych od G2A w błonach wyizolowanych z tych komórek. zatrzymanie wzrostu hodowanych normalnych ludzkich keratynocytów naskórka poprzez hamowanie ich etapie G1 cyklu komórkowego na ; stymuluje również te komórki do wydzielania trzech cytokin , które stymulują wzrost keratynocytów vis., interleukiny-6 , interleukiny-8 i GM-CSF . Działania te są zależne od G2A. Sugeruje się, że 9-HODE działa w ludzkiej skórze blokując proliferację uszkodzonych komórek, jednocześnie pobudzając wydzielanie cytowanych cytokin, stymulując proliferację nieuszkodzonych komórek skóry; działania te mogą w ten sposób służyć odmładzaniu skóry zniszczonej np. promieniowaniem UV .

Zobacz też

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GPR132&oldid=1120988683 ”