Tyrzepatyd

Tyrzepatyd
Tirzepatide.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Mounjaro
Inne nazwy LY3298176, GIP/GLP-1 RA
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
  • AU : D

Drogi podawania 		Podskórny
Klasa narkotykowa Lek przeciwcukrzycowy , agonista receptora GLP-1
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 80%
Wiązanie białek Albumina
Metabolizm Rozszczepienie proteolityczne , β-utlenianie sekcji dikwasów tłuszczowych i hydroliza amidu
Okres półtrwania w fazie eliminacji 5 dni
Wydalanie Mocz i kał
Identyfikatory
  • (2S)-2-[[20-[[(5S)-6-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[ (2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S) )-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[2-[(2S)-2-[[(2S) -1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(2S)- 1-amino-3-hydroksy-1-oksopropan-2-ylo]karbamoilo]pirolidyn-1-karbonylo]pirolidyn-1-karbonylo]pirolidyn-1-ylo]-1-oksopropan-2-ylo]amino]-2- oksoetylo]amino]-3-hydroksy-1-oksopropan-2-ylo]amino]-3-hydroksy-1-oksopropan-2-ylo]karbamoilo]pirolidyn-1-ylo]-2-oksoetylo]amino]-2- oksoetylo]amino]-1-oksopropan-2-ylo]amino]-3-metylo-1-oksopentan-2-ylo]amino]-4-metylo-1-oksopentan-2-ylo]amino]-3-(1H -indol-3-ilo)-1-oksopropan-2-ylo]amino]-1,5-dioksopentan-2-ylo]amino]-3-metylo-1-oksobutan-2-ylo]amino]-1-okso -3-fenylopropan-2-ylo]amino]-1-oksopropan-2-ylo]amino]-1-oksoheksan-2-ylo]amino]-1,5-dioksopentan-2-ylo]amino]-1-oksopropan -2-ylo]amino]-3-metylo-1-oksopentan-2-ylo]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S, 3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[( 2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroksyfenylo)propanoil] amino]-2-metylopropanoilo]amino]-4-karboksybutanoilo]amino]acetylo]amino]-3-hydroksybutanoilo]amino]-3-fenylopropanoilo]amino]-3-hydroksybutanoilo]amino]-3-hydroksypropanoilo]amino]-3 -karboksypropanoilo]amino]-3-(4-hydroksyfenylo)propanoilo]amino]-3-hydroksypropanoilo]amino]-3-metylopentanoilo]amino]-2-metylopropanoilo]amino]-4-metylopentanoilo]amino]-3-karboksypropanoil] amino]-6-oksoheksylo]amino]-20-oksoikozanoilo]amino]-5-[2-[2-[2-[2-[2-(karboksymetoksy)etoksy]etyloamino]-2-oksoetoksy]etoksy]etyloamino] Kwas -5-oksopentanowy
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
Bank Leków
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 225 H 348 N 48 O 68
Masa cząsteczkowa 4 813 0,527 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C )NC(=O)[C@@H](N)CC1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC1C=CC=CC=1)C(= O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC (O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O) N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C) C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C @@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N [C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C (=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C( C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2C=CC=CC1=2)C(= O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@ H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@ @H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C( =O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O
  • InChI=1S/C225H348N48O68/c1-23-126(10)183(264-198(311)146(64-50-52-88-226)246-202(315)157(109-180(297)298) 252-199(312)152(103-124(6)7)261-223(337)225(21,22)269-217(330)185(128(12)25-3)266-209(322) 163(120-278)257-200(313)153(107-138-74-78-141(282)79-75-138)250-203(316)158(110-181(299)300)253- 207(320)162(119-277)259-216(329)187(134(18)280)267-206(319)155(106-136-60-44-41-45-61-136)254- 215(328)186(133(17)279)262-174(289)114-237-193(306)147(83-87-179(295)296)260-222(336)224(19,20) 268-192(305)143(227)104-137-72-76-140(281)77-73-137)214(327)242-131(15)190(303)244-148(80-84- 168(228)283)196(309)245-145(65-51-53-89-231-175(290)121-340-100-99-339-97-91-233-176(291)122- 341-101-98-338-96-90-232-170(285)86-82-150(221(334)335)243-171(286)70-46-38-36-34-32-30- 28-26-27-29-31-33-35-37-39-47-71-178(293)294)195(308)240-130(14)191(304)248-154(105-135- 58-42-40-43-59-135)205(318)263-182(125(8)9)212(325)247-149(81-85-169(229)284)197(310)251- 156(108-139-111-234-144-63-49-48-62-142(139)144)201(314)249-151(102-123(4)5)204(317)265-184( 127(11)24-2)213(326)241-129(13)189(302)236-112-172(287)235-115-177(292)270-92-54-66-164(270) 210(323)258-161(118-276)208(321)256-160(117-275)194(307)238-113-173(288)239-132(16)218(331)272-94- 56-68-166(272)220(333)273-95-57-69-167(273)219(332)271-93-55-67-165(271)211(324)255-159(116- 274)188(230)301/h40-45,48-49,58-63,72-79,111,123-134,143,145-167,182-187,234,274-282H,23-39,46-47,50-57,64-71,80- 110112-122226-227H2,1-22H3,(H2228283)(H2229284)(H2230301)(H231290)(H232285)(H233291)(H235287)(H236302) (H,237,306)(H,238,307)(H,239,288)(H,240,308)(H,241,326)(H,242,327)(H,243,286)(H,244,303)(H,245,309)(H,246,315) (H,247,325)(H,248,304)(H,249,314)(H,250,316)(H,251,310)(H,252,312)(H,253,320)(H,254,328)(H,255,324)(H,256,321) (H,257,313)(H,258,323)(H,259,329)(H,260,336)(H,261,337)(H,262,289)(H,263,318)(H,264,311)(H,265,317)(H,266,322) (H,267,319)(H,268,305)(H,269,330)(H,293,294)(H,295,296)(H,297,298)(H,299,300)(H,334,335)/t126-,127-,128-, 129-,130-,131-,132-,133+,134+,143-,145-,146-,147-,148-,149-,150+,151-,152-,153-,154- ,155-,156-,157-,158-,159-,160-,161-,162-,163-,164-,165-,166-,167-,182-,183-,184-,185 -,186-,187-/m0/s1
  • Klucz:BTSOGEDATSQOAF-SMAAHMJQSA-N

Tirzepatide , sprzedawany pod marką Mounjaro , jest lekiem przeciwcukrzycowym stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2 . Tyrzepatyd podaje się raz w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym .

Najczęstsze działania niepożądane to nudności , wymioty , biegunka , zmniejszenie apetytu , zaparcia , dyskomfort w nadbrzuszu i ból brzucha .

Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) to hormony zaangażowane w kontrolę poziomu cukru we krwi . Po zjedzeniu przez człowieka hormony te są wydzielane przez komórki jelit, co z kolei powoduje wydzielanie insuliny . Tyrzepatyd jest analogiem GIP, który aktywuje zarówno receptory GLP-1, jak i GIP, co prowadzi do poprawy kontroli poziomu cukru we krwi.

Tyrzepatyd został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w maju 2022 r., w Unii Europejskiej we wrześniu 2022 r., w Kanadzie w listopadzie 2022 r., a w Australii w grudniu 2022 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uznaje go za pierwszy -leki w klasie

Zastosowania medyczne

Tirzepatide jest wskazany w celu poprawy kontroli poziomu cukru we krwi u osób dorosłych z cukrzycą typu 2, jako dodatek do diety i ćwiczeń fizycznych.

Przeciwwskazania

Tyrzepatydu nie należy stosować u osób, u których w wywiadzie osobistym lub rodzinnym występował rak rdzeniasty tarczycy lub u osób z zespołem mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 .

Niekorzystne skutki

badania kliniczne fazy I i fazy II wykazały, że tyrzepatyd wykazuje działania niepożądane podobne do działań innych uznanych agonistów receptora GLP-1, takich jak dulaglutyd . Działania te występują głównie w przewodzie pokarmowym. Najczęściej obserwowane to nudności, biegunka i wymioty, których częstość wzrasta wraz z wielkością dawki (tj. większe prawdopodobieństwo im większa dawka). Liczba pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie tyrzepatydu również wzrastała wraz ze wzrostem dawki, przy czym odsetek pacjentów przyjmujących 15 mg tyrepatydu wynosił 25% w porównaniu z 5,1% w przypadku pacjentów stosujących dawkę 5 mg i 11,1% w przypadku dulaglutydu. W nieco mniejszym stopniu pacjenci zgłaszali również zmniejszenie apetytu. Inne zgłaszane działania niepożądane to niestrawność , zaparcia, bóle brzucha, zawroty głowy i hipoglikemia .

Farmakologia

Tyrzepatyd jest analogiem polipeptydu hamującego żołądek (GIP), ludzkiego hormonu stymulującego uwalnianie insuliny z trzustki . Tyrzepatyd jest liniowym polipeptydem złożonym z 39 aminokwasów , który został chemicznie zmodyfikowany przez lipidację w celu poprawy jego wchłaniania do komórek i stabilności metabolizmu . W 2021 roku zakończył fazy III na całym świecie.

Mechanizm akcji

Tyrzepatyd ma większe powinowactwo do receptorów GIP niż do receptorów GLP-1 i wykazano, że to działanie podwójnego agonisty powoduje większe zmniejszenie hiperglikemii w porównaniu z selektywnym agonistą receptora GLP-1. Badania sygnalizacyjne wykazały, że tyrzepatyd naśladuje działanie naturalnego GIP na receptor GIP. Jednak na GLP-1 tyrzepatyd wykazuje tendencję do wytwarzania cAMP (przekaźnika związanego z regulacją metabolizmu glikogenu, cukru i lipidów), a nie β-arestyny rekrutacja. Ta kombinacja preferencji w stosunku do receptora GIP i wyraźnych właściwości sygnalizacyjnych w GLP-1 sugeruje, że ten tendencyjny agonizm zwiększa wydzielanie insuliny. Zgłaszano, że tyrzepatyd zwiększa poziom adiponektyny , adipokiny zaangażowanej w regulację metabolizmu glukozy i lipidów , z maksymalnym wzrostem o 26% w stosunku do wartości początkowej po 26 tygodniach, przy dawce 10 mg.

Chemia

Struktura

Tyrzepatyd jest analogiem ludzkiego hormonu GIP z przyłączoną częścią dikwasu tłuszczowego C20, stosowanym w celu optymalizacji wychwytu i metabolizmu związku. Sekcja dikwasu tłuszczowego (kwas eikozanodiowy) jest połączona poprzez kwas glutaminowy i dwie jednostki kwasu (2-(2-aminoetoksy)etoksy)octowego z łańcuchem bocznym reszty lizyny. Taki układ pozwala na znacznie dłuższy okres półtrwania, wydłużając czas między dawkami, ze względu na wysokie powinowactwo do albumin .

Synteza

Synteza tyrzepatydu została po raz pierwszy ujawniona w patentach złożonych przez Eli Lilly and Company . Wykorzystuje to standardową syntezę peptydów na fazie stałej , z alliloksykarbonylową grupą zabezpieczającą lizynę w pozycji 20 liniowego łańcucha aminokwasów, umożliwiając ostateczny zestaw przemian chemicznych, w których amina łańcucha bocznego tej lizyny jest derywatyzowana fragmentem zawierającym lipid .

Dla tego związku opisano procesy produkcyjne na dużą skalę.

Historia

Firma Eli Lilly and Company po raz pierwszy złożyła wniosek patentowy na metodę kontroli glikemii za pomocą tyrzepatydu na początku 2016 r. Patent został opublikowany pod koniec tego roku. Po przejściu badań klinicznych fazy III firma Lilly złożyła wniosek o zatwierdzenie przez FDA w październiku 2021 r. z kuponem na priorytetową ocenę .

Po zakończeniu badania SURPASS-2 (NCT03987919) firma ogłosiła 28 kwietnia 2022 r., że tyrzepatyd z powodzeniem osiągnął swoje punkty końcowe u pacjentów otyłych i z nadwagą bez cukrzycy.

We wstępnych badaniach finansowanych przez przemysł, porównujących tyrzepatyd z istniejącym lekiem przeciwcukrzycowym, semaglutydem (wstrzykiwany analog hormonu GLP-1 ), tyrzepatyd wykazał niewielką poprawę redukcji (2,01–2,30% w zależności od dawki) w testach hemoglobiny glikowanej w porównaniu z semaglutydem ( 1,86%). Wykazano również, że dawka 10 mg jest skuteczna w zmniejszaniu oporności na insulinę, z redukcją o około 8% w stosunku do wartości początkowej, mierzoną za pomocą HOMA2-IR (obliczona na podstawie insuliny na czczo). Poziomy na czczo białek wiążących IGF , takich jak IGFBP1 i IGFBP2 wzrósł po leczeniu tyrzepatydem, zwiększając wrażliwość na insulinę.

Metaanaliza

Metaanaliza z 2021 r. wykazała, że ​​w ciągu jednego roku stosowania klinicznego zaobserwowano, że tyrzepatyd przewyższa dulaglutyd, semaglutyd, degludec i insulinę glargine pod względem skuteczności glikemicznej i redukcji otyłości.

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą, wspieranym przez firmę Eli Lilly, osoby dorosłe bez cukrzycy z indeksem masy ciała 30 lub większym lub 27 lub większym i co najmniej jednym powikłaniem związanym z masą ciała, z wyłączeniem cukrzycy, zostały losowo przydzielone do raz w tygodniu podskórnie tyrzepatyd (5 mg, 10 mg lub 15 mg) lub placebo. Średnia procentowa zmiana masy ciała w 72. tygodniu wyniosła -15,0% (95% przedział ufności [CI], -15,9 do -14,2) przy cotygodniowych dawkach 5 mg tyrzepatydu, -19,5% (95% CI, -20,4 do -18,5 ) przy dawkach 10 mg i -20,9% (95% CI, od -21,8 do -19,9) przy dawkach 15 mg. Zmiana masy ciała w grupie placebo wyniosła -3,1% (95% przedział ufności, -4,3 do -1,9).

Społeczeństwo i kultura

Status prawny

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała wniosek o przyznanie tyrzepatydu statusu przeglądu priorytetowego . FDA zatwierdziła Mounjaro firmie Eli Lilly and Company

W dniu 21 lipca 2022 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przyjął pozytywną opinię, rekomendując przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Mounjaro, przeznaczonego do leczenia cukrzycy typu 2 . Tirzepatyd został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej we wrześniu 2022 roku.

Nazwy

Tirzepatyd to międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN).

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

  • „Tyrzepatyd” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
  • Numer badania klinicznego NCT03954834 dla „Badanie tyrzepatydu (LY3298176) u uczestników z cukrzycą typu 2 niekontrolowaną samą dietą i ćwiczeniami (SURPASS-1)” na ClinicalTrials.gov
  • Numer badania klinicznego NCT03987919 dla „Badanie tyrzepatydu (LY3298176) w porównaniu z semaglutydem raz w tygodniu jako terapia dodatkowa do metforminy u uczestników z cukrzycą typu 2 (SURPASS-2)” na ClinicalTrials.gov
  • Numer badania klinicznego NCT03882970 dla „Badanie tirzepatydu (LY3298176) w porównaniu z insuliną Degludec u uczestników z cukrzycą typu 2 (SURPASS-3)” na ClinicalTrials.gov
  • Numer badania klinicznego NCT03730662 dla „Badanie tyrzepatydu (LY3298176) raz w tygodniu w porównaniu z insuliną glargine raz dziennie u uczestników z cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (SURPASS-4)” na ClinicalTrials.gov
  • Numer badania klinicznego NCT04039503 dla „Badanie tyrzepatydu (LY3298176) w porównaniu z placebo u uczestników z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną na insulinie glargine z metforminą lub bez niej (SURPASS-5)” na ClinicalTrials.gov
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tirzepatide&oldid=1142681328 ”