gemigliptyna
.svg) | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | LC15-0444 |
Drogi podania |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 94% (szczur), 73% (pies), 26% (małpa) |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 3,6 h (szczur), 5,2 h (pies), 5,4 h (małpa) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 18 H 19 F 8 N 5 O 2 |
| Masa cząsteczkowa | 489,370 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Gemigliptyna ( rINN ), sprzedawana pod marką Zemiglo , to doustny środek przeciwhiperglikemiczny ( lek przeciwcukrzycowy ) z grupy leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (inhibitor DPP-4). Zmniejszające stężenie glukozy działanie inhibitorów DPP-4 odbywa się głównie za pośrednictwem GLP-1 i hormonu inkretynowego polipeptydu hamującego żołądek (GIP), które są inaktywowane przez DPP-4. [ wymagany cytat medyczny ]
Gemigliptyna została początkowo opracowana wyłącznie przez firmę LG Life Sciences. W 2010 roku Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) połączyło się z LGLS w celu wspólnego opracowania ostatecznego związku i współpracy przy marketingu leku w Chinach. Firma LGLS ogłosiła również w listopadzie 2010 r., że firma NOBEL Ilac uzyskała prawa do opracowywania i komercjalizacji gemigliptyny w Turcji. [ potrzebne źródło ]
Nowy wniosek dotyczący leku (NDA) dotyczący gemigliptyny w leczeniu cukrzycy typu 2 został złożony w Koreańskiej Agencji ds. , Zemiglo, którego główną substancją jest gemigliptyna. Firma LG Life Sciences podpisała umowę licencyjną z międzynarodowymi firmami farmaceutycznymi, takimi jak Sanofi (Paryż, Francja) i Stendhal (Meksyk, Meksyk) na 104 kraje. Obecnie [ kiedy? ] gemigliptyna została zatwierdzona w jedenastu krajach, takich jak Indie, Kolumbia, Kostaryka, Panama i Ekwador, a kilka badań klinicznych jest w toku w Rosji, Meksyku i Tajlandii. [ potrzebne źródło ]
Historia
NDA dla gemigliptyny została złożona w Koreańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (KFDA) w lipcu 2011 r. i zatwierdzona w czerwcu 2012 r. Do końca 2012 r. gemigliptyna będzie sprzedawana w Korei jako Zemiglo , która jest piątym nowym DPP-4 inhibitorem leczenia cukrzycy na świecie. [ wymaga aktualizacji ] Firma Sanofi-Synthelabo India Private Limited ogłosiła wprowadzenie leku dla pacjentów z cukrzycą typu 2 w Indiach: Zemiglo (gemigliptyna) w lipcu 2016 r. Zemiglo to tabletka doustna stosowana raz dziennie. Według International Diabetes Federation Diabetes Atlas 2015, Indie są drugim co do wielkości na świecie, po Chinach, pod względem liczby osób dorosłych z cukrzycą, z 69,1 milionami pacjentów i oczekuje się, że w 2040 roku liczba ta wzrośnie do 1401 milionów. Indie wnoszą największy wkład w południowo-wschodnią Śmiertelność w regionie Azji, z 1 milionem zgonów związanych z cukrzycą. Statystyki te pokazują, w jaki sposób cukrzyca szybko zyskuje status potencjalnej epidemii w Indiach i wskazują na potrzebę przestrzegania zaleceń terapeutycznych i skutecznej kontroli poprzez dietę, ćwiczenia fizyczne i leki w celu uzyskania długoterminowych pozytywnych skutków w leczeniu choroby.
Mechanizm akcji
DPP-4 to proteaza serynowa zlokalizowana na powierzchni komórek w całym ciele. W osoczu enzym DPP-4 szybko inaktywuje inkretyny, w tym GLP-1 i GIP, które są wytwarzane w jelicie w zależności od poziomu glukozy we krwi i przyczyniają się do fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Aktywne GLP-1 i GIP zwiększają produkcję i uwalnianie insuliny przez komórki beta trzustki. GLP-1 zmniejsza również wydzielanie glukakonu przez komórki alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie. Jednak te inkretyny są szybko rozszczepiane przez DPP-4, a ich efekty trwają tylko kilka minut. Inhibitory DPP-4 blokują rozszczepianie gliptyn i tym samym prowadzą do wzrostu poziomu insuliny i zmniejszenia poziomu glukagonu w sposób zależny od glukozy. Skutkuje to obniżeniem glikemii na czczo i poposiłkowej oraz poziomu HbA1c. [ potrzebne źródło ]
Charakterystyka
·Gemigliptyna jest odwracalnym, silnym, selektywnym, kompetycyjnym i długo działającym inhibitorem DPP-4.
·Gemigliptynę podaje się doustnie w dawce 50 mg raz na dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Można go przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
·Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
·Gemigliptyna wykazuje małą skłonność do interakcji lekowych z metforminą, pioglitazonem, glimepirydem, inhibitorami CYP3A4, rozuwastatyną lub irbesartanem i nie jest konieczne dostosowanie dawki gemigliptyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie te leki.
·Gemigliptyna zmniejsza średni poziom HbA1c w porównaniu z wartością wyjściową o 1,24% w monoterapii io 0,8% w terapii dodanej z metforminą. W przypadku gemigliptyny jako początkowego skojarzenia z metforminą średnie zmniejszenie HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 2,8%. W bezpośrednich porównaniach średnie zmniejszenie HbA1c w porównaniu z wartością wyjściową wyniosło 0,8% dla gemigliptyny z metforminą i 0,8% dla sitagliptyny z metforminą, stąd stwierdzono, że skuteczność gemigliptyny jest porównywalna z sitagliptyną.
·Wykazano, że gemigliptyna jest skuteczniejsza w zmniejszaniu zmienności glikemii niż glimepiryd i sitagliptyna z metforminą jako początkowa terapia skojarzona u nieleczonych wcześniej pacjentów z cukrzycą typu 2.
·Gemigliptyna jest ogólnie dobrze tolerowana w kontrolowanych badaniach klinicznych w monoterapii i jako część terapii skojarzonej. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych jest na ogół podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo i aktywnej grupie kontrolnej.
Badania
Badania przedkliniczne
) o doskonałej selektywności w stosunku do innych krytycznych ludzkich proteaz, takich jak DPP-2, DPP-8, DPP - 9 , elastaza , trypsyna , urokinaza i katepsyna G. Kinetykę hamowania DPP-4 przez gemigliptynę charakteryzowała szybka asocjacja i powolna dysocjacja w porównaniu z sitagliptyną (szybkie włączanie i wyłączanie) lub wildagliptyną (wolne włączanie i wyłączanie). Gemigliptyna była szybko wchłaniana po jednorazowym podaniu doustnym, a związek był eliminowany z okres półtrwania odpowiednio u szczura, psa i małpy wynosi 3,6 godziny, 5,2 godziny i 5,4 godziny. [ wymagany cytat medyczny ]
Biodostępność gemigliptyny u szczurów, psów i małp była zależna od gatunku i wynosiła odpowiednio 94%, 73% i 26% . Po doustnym podaniu gemigliptyny szczurom, psom i małpom obserwowano około 80% zahamowanie aktywności DPP-4 w osoczu przy stężeniu odpowiednio 18 nM, 14 nM i 4 nM. [ wymagany cytat medyczny ]
W modelu otyłości wywołanej dietą gemigliptyna zmniejszała wzrost stężenia glukozy podczas OGTT w sposób zależny od dawki przy minimalnej skutecznej dawce wynoszącej 0, 3 mg/kg mc . dawka 1 mg/kg. [ wymagany cytat medyczny ]
Po 4-tygodniowym powtarzanym dawkowaniu doustnym myszom DIO, gemigliptyna znacznie obniżyła HbA1c przy minimalnej skutecznej dawce 3 mg/kg. U psa rasy beagle gemigliptyna znacząco zwiększała aktywny GLP-1, zmniejszała poziom glukagonu i zmniejszała wahania poziomu glukozy podczas OGTT po podaniu pojedynczej dawki. [ wymagany cytat medyczny ]
Badania na zwierzętach wskazują na jego pozytywny wpływ na zwłóknienie wątroby i nerek. Dane dotyczące ludzi są nadal niejednoznaczne.
Studia kliniczne
Monoterapia
Skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii gemigliptyną oceniano w dwóch zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo i jednym zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną. Badanie fazy II (identyfikator badania: LG-DPCL002) gemigliptyny przeprowadzono w randomizowanych, zaślepionych, kontrolowanych placebo, równoległych grupach z trzema dawkami 50, 100 i 200 mg raz na dobę w celu ustalenia odpowiedzi na dawkę i optymalnej dawki u pacjentów z T2DM. Średnie zmiany HbA1c w 12. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wyniosły –0,98%, –0,74%, –0,78% (po skorygowaniu o dane dotyczące placebo, –0,92%, –0,68% i –0,72%) przy 50, 100 i 200 mg, odpowiednio. Spośród dawek skutecznych uzyskanych w badaniu II fazy u pacjentów z cukrzycą typu 2, dawka 50 mg wykazała podobną skuteczność jak dawki 100 i 200 mg, w ramach maksymalnego marginesu bezpieczeństwa. Podobne wyniki uzyskano w dwóch badaniach III fazy. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej gemigliptynę w dawce 50 mg raz na dobę (n=90) lub placebo (n=92) przez 24 tygodnie (identyfikator badania: LG-DPCL005; numer rejestracyjny ClinicalTrials.gov: NCT01601990). Po odjęciu placebo zmiany HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych wyniosły -0,71% (95% przedział ufności [CI], -1,04 do -0,37) dla gemigliptyny w dawce 50 mg. Ponadto zaprojektowano 28-tygodniowe otwarte badanie przedłużające w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności gemigliptyny. Spośród 165 pacjentów, którzy wyrazili zgodę na przedłużenie okresu badania LG-DPCL005, 158 pacjentów (96%) ukończyło leczenie przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci zostali przestawieni na lub kontynuowali leczenie wyłącznie gemigliptyną w dawce 50 mg qd w okresie przedłużenia. Dalszy spadek HbA1c obserwowano podczas kontynuacji leczenia gemigliptyną w dawce 50 mg w tym przedłużonym okresie, a średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej po 52 tygodniach (–0,87%) była nadal istotna klinicznie i statystycznie (analiza pełnego zestawu analiz, P <0,0001). . W innym zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu III fazy (identyfikator badania: LG-DPCL011), kwalifikujących się pacjentów z HbA1c powyżej 7,5% losowo przydzielono do grupy otrzymującej gemigliptynę w dawce 50 mg raz na dobę z metforminą o powolnym uwalnianiu (SR) raz na dobę (n=141), gemigliptyna 50 mg raz dziennie (n=142) lub metformina SR raz dziennie (n=150) przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach zmniejszenie HbA1c w stosunku do wartości wyjściowych wyniosło –1,24% dla monoterapii gemigliptyną. W metaanalizie obejmującej dane z 10 badań z randomizacją (1792 pacjentów), Dutta i in. glin. wykazali dobrą skuteczność glikemiczną, trwałość i bezpieczeństwo gemigliptyny w leczeniu cukrzycy typu 2
Początkowa terapia skojarzona z metforminą
W tym randomizowanym, zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu III fazy (identyfikator badania: LG-DPCL011, badanie INICOM; numer rejestracyjny ClinicalTrials.gov: NCT01787396), kwalifikujący się pacjenci z HbA1c powyżej 7,5% zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej gemigliptynę w dawce 50 mg qd+ metformina SR raz dziennie (n=141), gemigliptyna 50 mg raz dziennie (n=142) lub metformina SR raz dziennie (n=150). Od 2. do 6. tygodnia metformina SR była stopniowo zwiększana od 500 do maksymalnie 2000 mg/dzień w grupach otrzymujących gemigliptynę/metforminę i metforminę. Średnie dawki dobowe metforminy w 24. tygodniu wynosiły odpowiednio 1699 i 1868 mg dla grupy otrzymującej gemigliptynę/metforminę i metforminę. Średnia zmiana HbA1c od wartości początkowej wyniosła odpowiednio –2,06% w grupie gemigliptyna/metformina w porównaniu z –1,24% w grupie gemigliptyny i –1,47% w grupie metforminy (p<0,0001 dla wszystkich porównań terapii skojarzonej z monoterapią). Różnice w proporcjach osiągania HbA1c <7% lub <6,5% były również istotne statystycznie (P <0,0001) między grupami otrzymującymi terapię skojarzoną i odpowiednią monoterapię.
Dodatek do metforminy
Trwające 24 tygodnie, międzynarodowe, randomizowane, zaślepione badanie z aktywną kontrolą (identyfikator badania: LG-DPCL006; numer rejestracyjny ClinicalTrials.gov: NCT01602003) zostało zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa gemigliptyny w dawce 50 mg w porównaniu z aktywną kontrolą (sitagliptyna ) dodane do trwającego leczenia metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną samą metforminą (HbA1c, 7% do 11%). Po 24 tygodniach zmniejszenie wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 0,81% dla gemigliptyny w dawce 25 mg dwa razy na dobę (dwukrotnie) i 0,77% w przypadku gemigliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, a różnice średnich najmniejszych kwadratów zmieniły się od wartości wyjściowych między grupami (każda grupa otrzymująca gemigliptynę -sitagliptyna) wynosiły −0,011% w przypadku gemigliptyny w dawce 25 mg dwa razy na dobę i 0,004% w przypadku gemigliptyny w dawce 50 mg raz na dobę. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c <7% w 24. tygodniu (grupa gemigliptyny 25 mg dwa razy na dobę, 50%; grupa gemigliptyny 50 mg raz na dobę, 54,07%) był porównywalny z wynikami dla sitagliptyny 100 mg raz na dobę (48,87%). Skuteczność obniżania HbA1c w grupie leczonej gemigliptyną była zasadniczo spójna we wszystkich podgrupach w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), płci, czasu trwania T2DM (5, >5 do 10 lub >10 lat) oraz wyjściowej masy ciała wskaźnik (BMI, <25 lub ≥25 kg/m2). Ponadto grupy z gemigliptyną prowadziły do znacznie większego hamowania DPP-4 w osoczu w porównaniu z sitagliptyną. Badanie to przedłużono o 28 tygodni w celu oceny długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania gemigliptyny. We wszystkich leczonych grupach wykazano klinicznie i statystycznie (P<0,0001) znaczącą poprawę kontroli glikemii w stosunku do wartości wyjściowych po 52 tygodniach. Zmniejszenie HbA1c w stosunku do wartości początkowej wyniosło –1,06 (95% CI, –1,28 do –0,85) u pacjentów, którzy nadal otrzymywali gemigliptynę 50 mg raz na dobę.
Dodatek do metforminy i glimepirydu
W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, zaślepionym badaniu III fazy (identyfikator badania: LG-DPCL010, badanie TROICA; numer rejestracyjny ClinicalTrials.gov: NCT01990469), kwalifikujący się pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii (7%≤HbA1c≤11%) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej gemigliptynę 50 mg raz na dobę (n=109) lub placebo (n=110). Wyjściowe dane demograficzne były podobne między grupami (wiek 60,9 lat; BMI 24,9 kg/m2; czas trwania T2DM 12,9 lat), ze średnią ± odchylenie standardowe (SD) wyjściową wartością HbA1c wynoszącą 8,12% ± 0,82% w grupie otrzymującej gemigliptynę i 8,15 %±0,89% w grupie placebo. W 24. tygodniu skorygowana średnia ± błąd standardowy zmiany dla HbA1c z gemigliptyną wyniosła –0,88% ±0,17% (zmiana z placebo –0,01% ±0,18%; różnica –0,87% ±0,12%; 95% CI, –1,09 do –0,64 ; P<0,0001).
Terapia wspomagająca u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
RI w T2DM ogranicza stosowanie leków obniżających stężenie glukozy i wymaga częstej kontroli czynności nerek. Eliminacja gemigliptyny jest zrównoważona między wydalaniem z moczem/kałem a metabolizmem wątrobowym; w związku z tym nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego RI. W badaniu tym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo gemigliptyny u pacjentów z T2DM z umiarkowanym do ciężkiego RI. To randomizowane, zaślepione badanie fazy IIIb w grupach równoległych (identyfikator badania: LG-DPCL015, badanie GUARD; numer rejestracyjny ClinicalTrials.gov: NCT01968044) składało się z 12-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo, po którym następował 40-tygodniowy zaślepiony okres aktywny kontrolowany okres wydłużenia (zamiana placebo na linagliptynę). Łącznie 132 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RI zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej gemigliptynę (n=66) lub placebo (n=66). Jako dominującą terapię podstawową stosowano insulinę (63,1%). W 12. tygodniu średnia zmiana HbA1c skorygowana o placebo w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła –1,20% (95% CI, –1,53 do –0,87; p<0,0001). Podobny profil obserwowano również w innych parametrach kontroli glikemii (glukoza w osoczu na czczo, albumina glikowana i fruktozamina).
Wpływ na zmienność glikemii
Zmienność glikemii i przewlekła utrzymująca się hiperglikemia są głównymi składnikami dysglikemii w cukrzycy. Poprzednie badania sugerowały, że różne profile farmakodynamiczne między inhibitorami DPP-4 były związane z różnym wpływem na zmienność glikemii. W tym badaniu zaprojektowano wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie eksploracyjne z równoległą grupą kontrolną i aktywną grupą kontrolną, w celu oceny skuteczności w zakresie zmienności glikemii i bezpieczeństwa początkowej terapii skojarzonej gemigliptyny 50 mg 1 × dziennie w porównaniu z sitagliptyną 100 mg 1 × dziennie lub glimepirydem 2 mg qd z metforminą u pacjentów z T2DM (identyfikator badania: LG-DPCL012, badanie STABLE; numer rejestracyjny ClinicalTrials.gov: NCT01890629). Średnią amplitudę wahań glikemii (MAGE) i odchylenie standardowe glukozy wykorzystano do oceny fluktuacji glukozy w stosunku do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach MAGE było istotnie niższe w grupach z inhibitorami DPP-4 (gemigliptyna i sitagliptyna) niż w grupie z glimepirydem (odpowiednio –43,1, –38,3 i –21,7 mg/dl). Ponadto SD średniej glukozy było istotnie niższe u pacjentów leczonych gemigliptyną w porównaniu z sitagliptyną (P=0,023) i glimepirydem (P=0,0058).
Trwające studia
W LG Life Sciences aktywnie trwa kilka badań klinicznych, których celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej z insuliną (z metforminą lub bez) (numer rejestracyjny ClinicalTrials.gov: NCT02831361), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania gemigliptyny rozuwastatyny w stałej dawce u pacjentów z cukrzycą typu 2 i dyslipidemią w badaniach klinicznych III fazy (numer rejestracji w ClinicalTrials.gov: NCT02126358) oraz w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania gemigliptyny w porównaniu z wildagliptyną u rosyjskich pacjentów z cukrzycą typu 2 (numer rejestracji na stronie ClinicalTrials.gov: NCT02343926).
Zobacz też
przypisy
Dalsza lektura
- Kim SE, Yi S, Shin KH, Kim TE, Kim MJ, Kim YH, Yoon SH, Cho JY, Shin SG, Jang IJ, Yu KS (styczeń 2012). „Ocena interakcji farmakokinetycznych między inhibitorem peptydazy dipeptydylowej IV LC15-0444 a pioglitazonem u zdrowych ochotników” . Int J Clin Pharmacol Ther . 50 (1): 17–23. doi : 10.5414/cp201568 . PMID 22192641 .
- Rhee EJ, Lee WY, Yoon KH, Yoo SJ, Lee IK, Baik SH, Kim YK, Lee MK, Park KS, Park JY, Cha BS, Lee HW, Min KW, Bae HY, Kim MJ, Kim JA, Kim DK , Kim SW (grudzień 2010). „Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie fazy II oceniające optymalną dawkę, skuteczność i bezpieczeństwo LC 15-0444 u pacjentów z cukrzycą typu 2”. cukrzyca otyłość. Metab . 12 (12): 1113–1119. doi : 10.1111/j.1463-1326.2010.01303.x . PMID 20977584 . S2CID 25176783 .
- Lim KS, Cho JY, Kim BH, Kim JR, Kim HS, Kim DK, Kim SH, Yim HJ, Lee SH, Shin SG, Jang IJ, Yu KS (grudzień 2009). „Farmakokinetyka i farmakodynamika LC15-0444, nowego inhibitora peptydazy dipeptydylowej IV, po wielokrotnym podaniu zdrowym ochotnikom” . Br J Clin Pharmacol . 68 (6): 883–890. doi : 10.1111/j.1365-2125.2009.03376.x . PMC 2810799 . PMID 20002082 .
Linki zewnętrzne
- „Gemigliptyna” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
