Tiazolidynodion

Grupa funkcyjna

Tiazolidynodiony / θ aɪ . ə ˌ z oʊ l ɪ re ja n d aɪ . _ oʊ n / _ , w skrócie TZD , znane również jako glitazony od prototypowego leku ciglitazone , to klasa związków heterocyklicznych składających się z pięcioczłonowego pierścienia C3NS . Termin ten zwykle odnosi się do rodziny leków stosowanych w leczeniu cukrzyca typu 2 , które zostały wprowadzone pod koniec lat 90.

Mechanizm akcji

Tiazolidynodiony lub TZD działają poprzez aktywację PPAR (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów), grupę receptorów jądrowych specyficznych dla PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Są zatem agonistami PPARG podzbiorem agonistów PPAR . Endogennymi ligandami tych receptorów są wolne kwasy tłuszczowe (FFA) i eikozanoidy . Po aktywacji receptor wiąże się z DNA w kompleksie z receptorem retinoidu X (RXR), innym receptorem jądrowym, zwiększając transkrypcję szeregu specyficznych genów i malejącej transkrypcji innych. Głównym efektem ekspresji i represji określonych genów jest zwiększenie magazynowania kwasów tłuszczowych w adipocytach, a tym samym zmniejszenie ilości kwasów tłuszczowych obecnych w krążeniu. W rezultacie komórki stają się bardziej zależne od utleniania węglowodanów , a dokładniej glukozy , w celu uzyskania energii dla innych procesów komórkowych.

Transaktywacja PPARγ

Transaktywacja zależna od liganda tiazolidynodionowego jest odpowiedzialna za większość efektów przeciwcukrzycowych.

Aktywowany heterodimer PPAR / RXR wiąże się z elementami odpowiedzi hormonu proliferacji peroksysomów powyżej docelowych genów w kompleksie z wieloma koaktywatorami , takimi jak koaktywator receptora jądrowego 1 i białko wiążące CREB , co powoduje regulację w górę genów (pełna lista patrz PPARγ ):

TZD zwiększają również syntezę niektórych białek biorących udział w metabolizmie tłuszczów i glukozy, co zmniejsza poziom niektórych rodzajów lipidów i krążących wolnych kwasów tłuszczowych. TZD na ogół zmniejszają stężenie trójglicerydów i zwiększają stężenie cholesterolu w postaci lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) i cholesterolu w postaci lipoprotein o małej gęstości (LDL-C). Chociaż wzrost LDL-C może być bardziej skoncentrowany na większych cząsteczkach LDL, które mogą być mniej aterogenne, znaczenie kliniczne tego jest obecnie nieznane. Niemniej jednak rozyglitazon, rodzaj glitazonu, został zawieszony przez władze medyczne w Europie, ponieważ powiązano go ze zwiększonym ryzykiem zawału serca i udaru mózgu.

Transrepresja PPARγ

Transrepresja zależna od liganda tiazolidynodionowego pośredniczy w większości efektów przeciwzapalnych.

Wydaje się, że wiązanie PPARγ z koaktywatorami zmniejsza poziomy koaktywatorów dostępnych do wiązania z prozapalnymi czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak NF-κB ; powoduje to spadek transkrypcji wielu genów prozapalnych, w tym różnych interleukin i czynników martwicy nowotworów. [ potrzebne źródło ]

Członkowie klasy

Budowa chemiczna tiazolidynodionu i rodaniny

Pod względem chemicznym członkowie tej klasy są pochodnymi związku macierzystego tiazolidynodionu i obejmują:

  • Pioglitazon (Actos), Francja i Niemcy zawiesiły jego sprzedaż po tym, jak badania sugerowały, że lek może zwiększać ryzyko raka pęcherza moczowego.
  • Rozyglitazon (Avandia), który został objęty ograniczeniami w sprzedaży w USA i wycofany z rynku w Europie z powodu niektórych badań sugerujących zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po ponownej ocenie nowych danych w 2013 roku FDA zniosła ograniczenia.
  • Lobeglitazon (Duvie), dopuszczony do użytku w Korei

Eksperymentalne, nieudane i niesprzedane środki obejmują:

Zastąpienie jednego atomu tlenu w tiazolidynodionie atomem siarki daje rodaninę .

Używa

Jedynym zatwierdzonym zastosowaniem tiazolidynodionów jest cukrzyca typu 2. Zgodnie z systematycznym przeglądem czterech randomizowanych kontrolowanych badań Cochrane z 2014 r ., agoniści PPARγ mogą skutecznie zapobiegać kolejnym udarom u osób, które już przeszły udar lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) i może stabilizować blaszki miażdżycowe w tętnicach szyjnych .

Badania

Badania eksperymentalne nad TZD prowadzone są od 2005 roku w zespole policystycznych jajników (PCOS), niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH), łuszczycy , autyzmie , zespole hiperstymulacji jajników (przez hamowanie VEGF w komórkach ziarnistych ), liszaju płaskim i innych schorzeniach.

Kilka postaci lipodystrofii powoduje oporność na insulinę, która pozytywnie reaguje na tiazolidynodiony. Istnieją przesłanki, że tiazolidynodiony zapewniają pewien stopień ochrony przed początkowymi stadiami raka piersi . [ potrzebne źródło ]

W 2008 roku pojawiły się dowody na to, że witamina E z tiazolidynodionami jest skuteczna w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby ze względu na ich połączone działanie przeciwutleniające i uwrażliwiające na insulinę, powodując histologiczną poprawę ciężkości stłuszczenia .

Skutki uboczne i przeciwwskazania

Wycofanie troglitazonu wzbudziło obawy, że inne tiazolidynodiony również zwiększają częstość występowania zapalenia wątroby i potencjalnej niewydolności wątroby, która występuje u około 1 na 20 000 osobników w przypadku troglitazonu. Z tego powodu FDA zaleca kontrole enzymów wątrobowych przez dwa do trzech miesięcy przez pierwszy rok terapii tiazolidynodionami, aby sprawdzić to rzadkie, ale potencjalnie katastrofalne powikłanie. Do chwili obecnej, w 2008 roku, nowsze tiazolidynodiony, rozyglitazon i pioglitazon były wolne od tego problemu. [ potrzebne źródło ]

Głównym działaniem niepożądanym wszystkich tiazolidynodionów jest zatrzymywanie wody, prowadzące do obrzęków , na ogół problem występujący u mniej niż 5% osób, ale dla niektórych duży problem i potencjalnie ze znaczną retencją wody, prowadzący do dekompensacji potencjalnie wcześniej nierozpoznanej niewydolności serca . Dlatego tiazolidynodiony należy przepisywać z zachowaniem ostrożności i ostrzec pacjenta przed możliwością zatrzymania wody/przyrostu masy ciała, zwłaszcza u pacjentów z upośledzoną czynnością komór ( niewydolność serca stopnia III lub IV wg NYHA ). [ potrzebne źródło ]

rozyglitazonu może zwiększać ryzyko choroby niedokrwiennej serca i zawału serca, leczenie pioglitazonem wykazało natomiast znaczną ochronę przed zdarzeniami sercowo-naczyniowymi zarówno mikro-, jak i makronaczyniowymi oraz blaszką miażdżycową. postęp. Badania te doprowadziły do ​​wydania przez Agencję ds. Żywności i Leków (2007 - 2013) zaleceń, które przy pomocy szeroko zakrojonych relacji w mediach doprowadziły do ​​znacznego spadku stosowania rozyglitazonu. W listopadzie 2013 r. FDA ogłosiła, że ​​zniesie ograniczenia w stosowaniu rozyglitazonu u pacjentów z chorobą wieńcową. Nowe zalecenia były w dużej mierze oparte na rozumowaniu, że wcześniejsze metaanalizy prowadzące do pierwotnych ograniczeń nie miały na celu oceny wyników kardiologicznych, a zatem nie były jednolicie gromadzone ani oceniane. Natomiast jedno z największych badań (badanie RECORD), które zostało specjalnie zaprojektowane do oceny wyników kardiologicznych, nie wykazało zwiększonego ryzyka zawał mięśnia sercowego podczas stosowania rozyglitazonu, nawet po niezależnej ponownej ocenie do przeglądu przez FDA.

Metaanaliza z 2013 roku wykazała, że ​​stosowanie pioglitazonu wiąże się z nieco wyższym ryzykiem raka pęcherza moczowego w porównaniu z populacją ogólną. Autorzy tej samej analizy zalecili rozważenie innych środków obniżających poziom cukru we krwi u osób z innymi czynnikami ryzyka raka pęcherza moczowego, takimi jak palenie papierosów , wywiad rodzinny lub narażenie na niektóre formy chemioterapii .

zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem , udaru mózgu niezakończonego zgonem lub schyłkowej niewydolności nerek, gdy porównywano monoterapię metforminą z tiazolidynedionem w leczeniu cukrzyca typu 2 .

Tiazolidynodiony zmniejszają gęstość mineralną kości i zwiększają ryzyko złamań u kobiet, prawdopodobnie w wyniku odchylenia różnicowania komórek zrębowych szpiku kostnego od różnicowania osteoblastów i tworzenia adipocytów .

Tiazolidynodiony zwiększają ekspresję enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) . Przypuszcza się, że zwiększa to ryzyko poważnego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 , który powoduje COVID-19 .

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Thiazolidinedione&oldid=1136990194 ”