Alipogene typarwowek
| Terapia genowa | |
|---|---|
| Gen docelowy | LPL |
| Wektor | Wirus związany z adenowirusami 1 |
| Dane kliniczne | |
| Nazwy handlowe | Glybera |
| AHFS / Drugs.com | Informacje o lekach w Wielkiej Brytanii |
| Dane licencyjne | |
Drogi podawania |
Wstrzyknięcie domięśniowe |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
Alipogene tiparvovec , sprzedawany pod marką Glybera , to terapia genowa przeznaczona do odwrócenia niedoboru lipazy lipoproteinowej (LPLD), rzadkiego zaburzenia recesywnego, spowodowanego mutacjami w LPL , które może powodować ciężkie zapalenie trzustki . Został rekomendowany do zatwierdzenia przez Europejską Agencję Leków w lipcu 2012 roku i zatwierdzony przez Komisję Europejską w listopadzie tego samego roku. Było to pierwsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu terapii genowej w Europie lub Stanach Zjednoczonych.
Lek podaje się poprzez serię wstrzyknięć w mięśnie nóg – aż 60 w jednej sesji. Jest to jednorazowy zabieg, który ma trwać co najmniej dziesięć lat.
Glybera zyskał złą sławę jako „lek za milion dolarów” i okazał się komercyjnie nieskuteczny z wielu powodów. Jego koszt dla pacjentów i płatników, wraz z rzadkością LPLD, wysokimi kosztami utrzymania jego producenta uniQure i brakiem uzyskania zgody w USA, doprowadziły do wycofania leku przez firmę UniQure po dwóch latach na rynku UE. Od 2018 roku tylko 31 osobom na całym świecie podano Glyberę, a firma uniQure nie planuje sprzedawać leku w Stanach Zjednoczonych ani Kanadzie.
Historia
Glybera była rozwijana przez dziesięciolecia przez naukowców z University of British Columbia (UBC) . W 1986 roku Michael R. Hayden i John Kastelein rozpoczęli badania na UBC, potwierdzając hipotezę, że LPLD jest spowodowane mutacją genu. Wiele lat później, w 2002 roku, Hayden i Colin Ross z powodzeniem przeprowadzili terapię genową na myszach testowych w celu leczenia LPLD; ich odkrycia zostały zaprezentowane na okładce Human Gene Therapy z września 2004 roku . Następnie Ross i Hayden z pomocą Boyce'a Jonesa odnieśli sukces w leczeniu kotów w ten sam sposób.
Próby i zatwierdzenie
W międzyczasie Kastelein – który w 1998 roku stał się międzynarodowym ekspertem w dziedzinie zaburzeń lipidowych – był współzałożycielem Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), który nabył prawa do badań Haydena w celu wypuszczenia leku w Europie.
Ponieważ LPLD jest rzadkim schorzeniem (częstość występowania na całym świecie 1–2 na milion), powiązane testy kliniczne i próby obejmowały niezwykle małe kohorty. W pierwszym głównym badaniu (CT-AMT-011-01) wzięło udział zaledwie 14 osób, a do 2015 r. łącznie 27 osób uczestniczyło w badaniach fazy III. Druga faza testów skupiła się na osobach mieszkających wzdłuż rzeki Saguenay w Quebecu , gdzie LPLD dotyka ludzi w największym stopniu na świecie (do 200 na milion) ze względu na efekt założyciela .
Cena
Po ponad dwóch latach testów Glybera została zatwierdzona w Unii Europejskiej w 2012 roku. Jednak po wydaniu milionów euro na zatwierdzenie Glybery, AMT zbankrutowała, a jej aktywa zostały przejęte przez uniQure.
Oczekiwano, że Alipogene tiparvovec będzie kosztował około 1,6 miliona dolarów na leczenie w 2012 roku - skorygowany do 1 miliona dolarów w 2015 roku - co czyni go wówczas najdroższym lekiem na świecie. Jednak terapia zastępcza, podobna terapia, może kosztować ponad 300 000 USD rocznie na całe życie.
W 2015 roku uniQure zrezygnował z planów zatwierdzenia w USA i wyłącznych praw licencyjnych do sprzedaży leku w Europie firmie Chiesi Farmaceutici za 31 mln euro.
Od 2016 roku tylko jedna osoba otrzymała lek poza badaniem klinicznym.
W kwietniu 2017 r. Chiesi zrezygnował ze sprzedaży Glybery, a uniQure ogłosił, że nie będzie zabiegał o odnowienie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej, kiedy miało wygasnąć w październiku tego roku, z powodu braku popytu. Następnie trzy pozostałe dawki w inwentarzu Chiesiego podano trzem pacjentom po 1 euro każda.
Mechanizm
wirusa związanego z adenowirusami serotypu 1 (AAV1) dostarcza nienaruszoną kopię genu ludzkiej lipazy lipoproteinowej (LPL) do komórek mięśniowych. Gen LPL nie jest wstawiany do chromosomów komórki, ale pozostaje w jądrze jako swobodnie unoszący się DNA. Po wstrzyknięciu następuje terapia immunosupresyjna , aby zapobiec reakcjom immunologicznym na wirusa.
Dane z badań klinicznych wskazują, że u prawie wszystkich pacjentów stężenie tłuszczu we krwi zmniejszyło się między 3 a 12 tygodniem po wstrzyknięciu. Zaletą AAV jest widoczny brak patogenności, dostarczanie do komórek niedzielących się oraz znacznie mniejsze ryzyko insercji w porównaniu z retrowirusami , które wykazują insercję losową z towarzyszącym ryzykiem raka . AAV charakteryzuje się również bardzo niską immunogennością , ograniczoną głównie do generowania przeciwciał neutralizujących i słabo określoną odpowiedzią cytotoksyczną . Zdolność wektora do klonowania jest ograniczona do zastąpienia genomu wirusa o wielkości 4,8 kilozasad.