Dinutuksymab
| Przeciwciało monoklonalne | |
|---|---|
| Typ | Całe przeciwciało |
| Źródło | Chimeryczny ( mysz / człowiek ) |
| Cel | GD2 |
| Dane kliniczne | |
| Nazwy handlowe | Unituxin, Qarziba, inne |
| Inne nazwy | Ch14.18, APN-311 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a615022 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podania |
Dożylny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6422 H 9982 N 1722 O 2008 S 48 |
| Masa cząsteczkowa | 144 981,42 - g·mol 1 |
Dinutuximab ( Ch14.18 , nazwa handlowa Unituxin ) i dinutuximab beta ( nazwa handlowa Qarziba ) to przeciwciała monoklonalne stosowane jako leczenie drugiego rzutu u dzieci z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka . Każde przeciwciało składa się zarówno z mysich, jak i ludzkich składników i jest ukierunkowane na glikolipid GD2 , wyrażany na komórkach nerwiaka niedojrzałego i na normalnych komórkach pochodzenia neuroektodermalnego , w tym ośrodkowego układu nerwowego i nerwów obwodowych . Różnią się tym, że dinutuksimab jest wytwarzany przy użyciu komórek myszy, a dinutuksymab beta jest wytwarzany przy użyciu komórek chomika. Schemat dawkowania jest różny, a dinutuksymab podaje się w połączeniu z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), interleukiną-2 (IL-2) i kwasem 13-cis-retinowym (RA), podczas gdy dinutuksymab beta można podawać sam .
Oba powodują poważne działania niepożądane, w tym silny ból, który należy kontrolować za pomocą morfiny , oraz wysokie ryzyko reakcji związanej z infuzją , którą należy kontrolować za pomocą leków przeciwhistaminowych i przeciwzapalnych. Oba działają poprzez wiązanie się z neuronami i niszczenie ich przez układ odpornościowy organizmu.
Dinutuximab został dopuszczony do obrotu w USA i Unii Europejskiej w marcu 2015 roku; zezwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało wycofane w 2017 r. Dinutuximab beta otrzymał zezwolenie na wprowadzenie do obrotu w Europie w 2017 r. Przeciwciało nosiło pierwotnie nazwę Ch14.18 i zostało odkryte przez grupę z University of California San Diego kierowaną przez Alice Yu; to przeciwciało i kilka innych zostało poddanych badaniom klinicznym finansowanym przez National Cancer Institute.
Zastosowanie medyczne
Dinutuksymab jest stosowany jako terapia pokonsolidacyjna u dzieci z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka , w skojarzeniu z czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów , interleukiną- 2 , kwasem 13- cis- retinowym . Podaje się go pacjentom, którzy ukończyli terapię indukcyjną i konsolidacyjną (autologiczny przeszczep szpiku kostnego i radioterapię wiązkami zewnętrznymi) w ramach standardowego leczenia nowo rozpoznanego nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka. Podaje się go we wlewie dożylnym przez dziesięć do dwudziestu godzin, cztery dni z rzędu. Jest również stosowany jako drugi rzut w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie nerwiaka niedojrzałego w połączeniu z chemioterapią i GM-CSF.
Dinutuksymab beta jest również stosowany jako lek drugiego rzutu u dzieci z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka; został przetestowany i jest stosowany z dłuższym i wolniejszym reżimem dawkowania i jest podawany samodzielnie, chociaż może być łączony z IL-2, jeśli potrzebna jest silniejsza odpowiedź immunologiczna.
Morfinę podaje się przed, w trakcie i przez dwie godziny po infuzji dinutuksymabu i dinutuksymabu beta w celu opanowania silnego bólu powodowanego przez ten lek. Leki przeciwhistaminowe i przeciwzapalne podaje się również przed, w trakcie i po infuzji, aby opanować reakcję na infuzję .
Kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny przyjmować dinutuksymabu ani dinutuksymabu beta, ponieważ istnieje duże prawdopodobieństwo uszkodzenia płodu.
Niekorzystne skutki
Etykieta dinutuksymabu w USA zawiera ostrzeżenia czarnej skrzynki dotyczące zagrażających życiu reakcji na wlew i neurotoksyczności, ponieważ powoduje on silny ból neuropatyczny i może powodować ciężką neuropatię czuciową i ciężką obwodową neuropatię ruchową. Dinutuksymab beta ma również te działania niepożądane.
Ponad 25% dzieci przyjmujących te leki doświadczyło bólu, gorączki, pokrzywki, wymiotów, biegunki, zahamowania czynności szpiku kostnego powodującego utratę płytek krwi, krwinek czerwonych, krwinek białych i albumin, niedociśnienia, zaburzeń równowagi elektrolitowej , w tym niskiego poziomu sodu, potasu i wapń, podwyższona aktywność aminotransferaz , reakcje związane z infuzją i zespół przesiąkania włośniczek .
Inne częste działania niepożądane obejmują zatrzymanie moczu przez tygodnie lub miesiące po otrzymaniu leków, białko w moczu, niewyraźne widzenie lub rozszerzone źrenice, infekcje, obrzęki, wysokie ciśnienie krwi, krwawienie, które nie ustaje, tachykardia i przyrost masy ciała.
Farmakologia
Dinutuksymab i dinutuksymab beta działają poprzez wiązanie się z GD2 , glikolipidem znajdującym się na komórkach pochodzących z neuroektodermy podczas rozwoju prenatalnego , w tym na neuronach ośrodkowego układu nerwowego i obwodowego układu nerwowego. Komórki nerwiaka niedojrzałego również to mają. Kiedy dinutuksymab wiąże się z jakąkolwiek komórką, która ma GD2, komórka ta jest niszczona poprzez cytotoksyczność komórkową i cytotoksyczność zależną od dopełniacza .
W badaniach klinicznych dinutuksymabu maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 11,5 µg/ml; średni rozkład objętości w stanie stacjonarnym wynosił 5,4 l; szybkość klirensu wynosiła 0,21 l/dzień; a średni okres półtrwania wynosił 10 dni.
Chemia
Ch14.18 jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, w którym regiony zmienne łańcucha ciężkiego i lekkiego pochodzą od myszy, z ludzkim regionem stałym łańcucha ciężkiego IgG1 i łańcucha lekkiego kappa.
Wersja dinutuksymabu wyprodukowana przez United Therapeutics i sprzedawana pod marką Unituxin jest wytwarzana w drodze fermentacji przemysłowej przy użyciu mysiej linii komórkowej szpiczaka SP2/0. Wersja sprzedawana przez EUSA dla Apeiron nosi ogólną nazwę dinutuximab beta i jest sprzedawana pod marką Isquette i jest wytwarzana z komórek jajnika chomika chińskiego .
Historia
Dinutuximab (pierwotnie nazywany Ch14.18) został odkryty przez grupę z University of California San Diego, kierowaną przez Alice Yu; to przeciwciało i kilka innych zostało poddanych badaniom klinicznym finansowanym przez National Cancer Institute. NCI wyprodukował mAb do badania fazy III Ch14.18 w połączeniu z GM-CSF i IL-2, które zostało wstrzymane ze względu na wyraźną skuteczność; wyniki opublikowane w 2009 roku. Żadna firma nie zaoferowała do tego czasu uzyskania zgody FDA i komercjalizacji leku, więc NCI nadal go produkował i udostępniał w ramach współczucia. W 2010 roku NCI podpisało umowę z United Therapeutics, na mocy której firma przejęła produkcję i wprowadziła lek na rynek.
W międzyczasie w Europie onkolodzy i obrońcy pacjentów chcieli, aby lek był dostępny w Europie i podjęli wysiłki w celu uzyskania linii komórkowej użytej do jego wytworzenia od United Therapeutics i pierwotnego laboratorium w samym NCI; kiedy te wysiłki się nie powiodły, skontaktowali się z grupą w Memorial Sloan Kettering , która wygenerowała mAb anty-GD2 i przygotowywała w MSK do podania tamtejszym pacjentom, ale to też nie zadziałało. Laboratorium w Dziecięcym Instytucie Badań nad Rakiem w Wiedniu, we współpracy z siecią europejskich onkologów, opracowało mAb anty-GD2, które wytworzyło w komórkach CHO, i do 2011 r. znalazło się ono w III fazie badań klinicznych, a instytut uzyskał licencję swoich praw na rzecz Apeiron, lokalnej firmy biotechnologicznej.
FDA zatwierdziła wniosek United Therapeutics w marcu 2015 r., podobnie jak Europejska Agencja Leków.
W 2017 roku United Therapeutics wycofało europejskie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i stwierdziło, że ma problemy z wyprodukowaniem wystarczającej ilości leku do sprzedaży w Europie.
W październiku 2016 r. Apeiron udzielił licencji na prawa do Ch14.18 brytyjskiej firmie biotechnologicznej EUSA, aw maju 2017 r. Apeiron i EUSA uzyskały zgodę EMA na wprowadzenie na rynek Ch14.18, zwanego wówczas dinutuximabem beta.
Linki zewnętrzne
- „Dinuksymab” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Dinuksymab beta” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
