Zespół uwalniania cytokin

Zespół uwalniania cytokin
Zespół uwalniania cytokin
Inne nazwy	Reakcja związana z infuzją (IRR), reakcja na infuzję, burza cytokinowa
Specjalność	Immunologia

Zespół uwalniania cytokin ( CRS ) jest formą zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), który może być wywołany przez różne czynniki, takie jak infekcje i niektóre leki. Odnosi się do burzy cytokin (CSS) i występuje, gdy duża liczba białych krwinek jest aktywowana i uwalnia cytokiny zapalne , które z kolei aktywują jeszcze więcej białych krwinek. CRS jest również działaniem niepożądanym niektórych leków zawierających przeciwciała monoklonalne , a także terapii adoptywnych komórkami T. Gdy występuje w wyniku leczenia, jest również znany jako reakcja na infuzję .

Termin burza cytokinowa jest często używany zamiennie z CRS, ale pomimo tego, że mają podobny fenotyp kliniczny , ich charakterystyka jest odmienna. W przypadku wystąpienia w wyniku terapii objawy CRS mogą być opóźnione do kilku dni lub tygodni po leczeniu. CRS o natychmiastowym początku to burza cytokinowa, chociaż ciężkie przypadki CRS są również nazywane burzami cytokinowymi.

Symptomy i objawy

Objawy obejmują gorączkę, która ma tendencję do wahań, zmęczenie, utratę apetytu, bóle mięśni i stawów, nudności, wymioty, biegunkę, wysypkę, przyspieszony oddech, szybkie bicie serca, niskie ciśnienie krwi, drgawki, ból głowy, dezorientację, majaczenie, omamy, drżenie i utrata koordynacji.

Badania laboratoryjne i monitorowanie kliniczne wykazują niski poziom tlenu we krwi, poszerzone ciśnienie tętna, zwiększoną pojemność minutową serca (wczesna), potencjalnie zmniejszoną pojemność minutową serca (późną), wysoki poziom związków azotu we krwi , podwyższony poziom D-dimerów , podwyższony poziom transaminaz , niedobór czynnika I i nadmierne krwawienie, wyższy niż normalny poziom bilirubiny .

Przyczyna

CRS występuje, gdy duża liczba białych krwinek , w tym limfocyty B , limfocyty T , komórki NK , makrofagi , komórki dendrytyczne i monocyty są aktywowane i uwalniają cytokiny zapalne , które aktywują więcej białych krwinek w dodatnim sprzężeniu zwrotnym patogennego zapalenia. Komórki odpornościowe są aktywowane przez komórki poddane stresowi lub zakażone poprzez interakcje receptor-ligand.

Może się to zdarzyć, gdy układ odpornościowy walczy z patogenami , ponieważ cytokiny wytwarzane przez komórki odpornościowe rekrutują więcej efektorowych komórek odpornościowych, takich jak limfocyty T i monocyty zapalne (które różnicują się w makrofagi ) do miejsca zapalenia lub infekcji. Ponadto cytokiny prozapalne wiążąc swój pokrewny receptor z komórkami odpornościowymi powodują aktywację i stymulację dalszej produkcji cytokin. Proces ten, gdy jest rozregulowany, może zagrażać życiu z powodu ogólnoustrojowego stanu zapalnego, wstrząsu hipotensyjnego i niewydolności wielonarządowej. ^{[ potrzebne źródło ]}

Adopcyjny transfer komórek autologicznych komórek T zmodyfikowanych chimerycznymi receptorami antygenów (terapia komórkami CAR-T) również powoduje CRS. Próbki surowicy pacjentów z CRS związanym z CAR-T mają podwyższone poziomy IL-6, IFN-γ, IL-8 (CXCL8), IL-10, GM-CSF, MIP-1α/β, MCP-1 (CCL2), CXCL9 i CXCL10 (IP-10). Najbardziej predykcyjnymi biomarkerami 36 godzin po infuzji CAR-T CRS są gorączka ≥38,9 ° C (102 ° F) i podwyższone poziomy MCP-1 w surowicy. Wiele cytokin podwyższonych w CRS nie jest wytwarzanych przez komórki CAR-T, ale przez komórki szpikowe, które są patogennie licencjonowane przez mechanizmy aktywujące, w których pośredniczą komórki T. Na przykład eksperymenty z kokulturą in vitro wykazały, że IL-6, MCP-1 i MIP-1 nie są wytwarzane przez komórki CAR-T, ale raczej przez zapalne komórki linii mieloidalnej. Modele in vivo wykazały, że NSG (myszy z niedoborem łańcucha NOD/SCID/γ) z defektami zarówno kompartmentów linii limfocytów, jak i szpiku nie rozwijają CRS po infuzji komórek CAR-T.

Oprócz adopcyjnych terapii komórkami T, ciężkie CRS lub reakcje cytokinowe mogą wystąpić w wielu chorobach zakaźnych i niezakaźnych, w tym w chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19), zespole ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), posocznica , Ebola , ptasia grypa , ospa i zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS).

Chociaż koronawirus 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2) jest wystarczająco usuwany przez wczesną odpowiedź przeciwwirusową ostrej fazy u większości osób, u niektórych osób rozwija się stan hiperzapalny, często z zagrażającym życiu zajęciem płuc. To ogólnoustrojowe hiperzapalenie powoduje nacieki zapalne z limfocytów i monocytów w płucach i sercu, powodując ARDS i niewydolność serca. Pacjenci z piorunującym COVID-19 i ARDS mają klasyczne biomarkery CRS w surowicy, w tym podwyższone CRP, LDH, IL-6 i ferrytynę .

Limfohistiocytoza hemofagocytarna i limfohistiocytoza hemofagocytarna związana z wirusem Epsteina-Barra są spowodowane skrajnym podwyższeniem poziomu cytokin i można je uznać za jedną z postaci ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.

Leki

Zespół reakcji cytokinowej może być również wywołany przez niektóre leki, takie jak przeciwciało CD20 rytuksymab i tisagenlecleucel komórek T CD19 CAR . Eksperymentalny lek TGN1412 — znany również jako Theralizumab — spowodował niezwykle poważne objawy, gdy został podany sześciu uczestnikom badania fazy I. Kontrolowany i ograniczony CRS jest wyzwalany przez aktywną terapię przeciwgorączkową za pomocą mieszanych szczepionek bakteryjnych (MBV) według Coleya ; jest stosowany w chorobach onkologicznych i niektórych chorobach przewlekłych. CRS pojawił się również dzięki bioterapeutykom mającym na celu stłumienie lub aktywację układu odpornościowego poprzez receptory na białych krwinkach. Muromonab-CD3 , przeciwciało monoklonalne anty- CD3 przeznaczone do tłumienia układu odpornościowego w celu zapobieżenia odrzuceniu przeszczepionego narządu ; alemtuzumab , który jest anty- CD52 i jest stosowany w leczeniu nowotworów krwi, jak również stwardnienia rozsianego oraz w przeszczepach narządów; i rytuksymab , który jest anty- CD20 i stosowany w leczeniu nowotworów krwi i zaburzeń autoimmunologicznych, wszystkie powodują CRS.

Diagnoza

CRS należy odróżnić od objawów samej choroby, aw przypadku leków od innych działań niepożądanych – np. zespół rozpadu guza wymaga innych interwencji. Od 2015 r. Diagnostyka różnicowa zależała od oceny lekarza, ponieważ nie było obiektywnych testów.

Klasyfikacja

CRS jest formą zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i jest działaniem niepożądanym niektórych leków.

Wspólne kryteria terminologiczne klasyfikacji zdarzeń niepożądanych dla CRS od wersji 4.03 wydanej w 2010 r. były następujące:

Klas	Toksyczność
Stopień 1	Łagodna reakcja, przerwa w infuzji nie jest wskazana; nie wskazana interwencja
Stopień 2	Wskazane jest przerwanie terapii lub infuzji, ale szybko reaguje na leczenie objawowe (np. leki przeciwhistaminowe, NLPZ, narkotyki, płyny dożylne); leki profilaktyczne wskazane przez <=24 godz
Ocena 3	Przedłużony (np. brak szybkiej reakcji na leki objawowe lub krótkie przerwanie wlewu); nawrót objawów po początkowej poprawie; hospitalizacja wskazana z powodu następstw klinicznych (np. zaburzenia czynności nerek, nacieki w płucach)
Stopień 4	Konsekwencje zagrażające życiu; wskazany presostat lub wspomaganie wentylacji
Ocena 5	Śmierć

Zapobieganie

Ciężkiemu CRS wywołanemu przez niektóre leki można zapobiegać, stosując mniejsze dawki, powolną infuzję oraz podawanie leków przeciwhistaminowych lub kortykosteroidów przed i podczas podawania leku.

in vitro zostały opracowane, aby zrozumieć ryzyko, że przedkliniczne kandydaci na leki mogą powodować CRS i kierować dawkowaniem w badaniach fazy I, a agencje regulacyjne spodziewają się wyników takich testów w eksperymentalnych zastosowaniach nowych leków .

Zmodyfikowany model pętli Chandlera może być wykorzystany jako narzędzie przedkliniczne do oceny reakcji na wlew.

Kierownictwo

Leczenie mniej dotkliwego CRS jest wspomagające , odnoszące się do objawów, takich jak gorączka, ból mięśni lub zmęczenie. Umiarkowany CRS wymaga tlenoterapii oraz podawania płynów i leków przeciwnadciśnieniowych w celu podniesienia ciśnienia krwi. W przypadku umiarkowanego do ciężkiego CRS może być konieczne zastosowanie środków immunosupresyjnych, takich jak kortykosteroidy, ale należy dokonać oceny, aby uniknąć negowania działania leków, które mają aktywować układ odpornościowy.

Tocilizumab , przeciwciało monoklonalne anty-IL-6 , został zatwierdzony przez FDA do leczenia CRS opornego na steroidy na podstawie retrospektywnych danych z studium przypadku.

lenzilumab , przeciwciało monoklonalne anty-GM-CSF, skutecznie kontroluje uwalnianie cytokin poprzez zmniejszanie aktywacji komórek szpiku i zmniejszanie produkcji IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 i IP-10. Dodatkowo, jako rozpuszczalna blokada cytokin, nie zwiększy poziomu GM-CSF w surowicy (zjawisko obserwowane w przypadku tocilizumabu i IL-6).

Chociaż często stosowane w leczeniu ciężkiego CRS u osób z ARDS , kortykosteroidy i NLPZ były oceniane w badaniach klinicznych i nie wykazały żadnego wpływu na mechanikę płuc, wymianę gazową ani korzystne wyniki we wczesnym ARDS.

Epidemiologia

Ciężki CRS występuje rzadko. Niewielkie i umiarkowane CRS są częstymi działaniami niepożądanymi terapii immunomodulujących przeciwciałami i terapii CAR-T .

Badania

Kluczowymi celami terapeutycznymi mającymi na celu zniesienie hiperzapalenia w CRS są IL-1, IL-6 i GM-CSF. Model in vivo wykazał, że komórki CAR-T z nokautem GM-CSF nie indukują CRS u myszy. Jednak gospodarze z nokautem IL-1 i nokautem IL-6 (których komórki szpikowe mają odpowiednio niedobór IL-1 i IL-6) byli podatni na CRS po podaniu komórek CAR-T typu dzikiego. Uważa się, że może to być spowodowane tym, że chociaż blokada IL-1 i IL-6 jest pochodzenia szpikowego, cytokiny znajdują się zbyt daleko w dół od kaskady zapalnej. Co więcej, chociaż tocilizumab (przeciwciało monoklonalne anty-IL-6R) może mieć działanie przeciwzapalne i przeciwgorączkowe, wykazano, że zwiększa poziom IL-6 w surowicy poprzez wysycanie receptora, a tym samym przemieszczanie cytokiny przez barierę krew- mózg ( BBB) i nasilająca się neurotoksyczność. Wykazano, że blokada GM-CSF przez przeciwciała monoklonalne za pomocą lenzilumabu chroni myszy przed CRS związanym z CAR-T i neurotoksycznością, przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności przeciwbiałaczkowej.

Zobacz też

Ten artykuł zawiera materiały należące do domeny publicznej z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 4.03 (PDF) . Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych .