Dostarlimab
| Przeciwciało monoklonalne | |
|---|---|
| Typ | Całe przeciwciało |
| Źródło | Humanizowane |
| Cel | PDCD1 |
| Dane kliniczne | |
| Nazwy handlowe | Jemperli |
| Inne nazwy | TSR-042, WBP-285, dostarlimab-gxly |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a621030 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podania |
Dożylny |
| Klasa narkotykowa | przeciwnowotworowe |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| Identyfikator SID PubChem | |
| Bank Leków | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6420 H 9832 N 1690 O 2014 S 44 |
| Masa cząsteczkowa | - 144325,73 g ·mol 1 |
Dostarlimab , sprzedawany pod marką Jemperli , to przeciwciało monoklonalne stosowane jako lek w leczeniu raka endometrium . Dostarlimab jest receptor 1 (PD-1) programowanej śmierci.
Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w USA to zmęczenie / osłabienie , nudności, biegunka, anemia i zaparcia. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w Unii Europejskiej to wymioty, bóle stawów, świąd, wysypka, gorączka i niedoczynność tarczycy (niski poziom hormonów tarczycy).
Dostarlimab został zatwierdzony do leczenia raka endometrium zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i Unii Europejskiej w kwietniu 2021 r.
W oparciu o badanie Garnet, dostarlimab uzyskał przyspieszoną zgodę Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) w kwietniu 2021 r., a pełną zgodę w lutym 2023 r.
Zastosowania medyczne
W Stanach Zjednoczonych dostarlimab jest wskazany w leczeniu osób dorosłych z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR), na podstawie testu zatwierdzonego przez FDA, u którego wystąpiła progresja podczas lub po wcześniejszym leczeniu schematem zawierającym platynę. Środki na bazie platyny, takie jak cisplatyna , karboplatyna i oksaliplatyna , są podstawą leczenia chemioterapii nowotworów. Jest również wskazany w leczeniu guzów litych.
W Unii Europejskiej dostarlimab jest wskazany w monoterapii w leczeniu osób dorosłych z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium (EC) z niedoborem naprawy niedopasowań (dMMR)/ wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI H), u których wystąpiła progresja podczas lub po wcześniejszym leczeniu platyną -reżim zawierający
W sierpniu 2021 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała przyspieszoną zgodę na dostarlimab u dorosłych z nawracającymi lub zaawansowanymi guzami litymi z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR), jak określono na podstawie testu zatwierdzonego przez FDA, u których wystąpiła progresja w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu i którzy nie mają zadowalających alternatywnych opcji leczenia.
Rak endometrium
Rak endometrium (EC) to choroba, w której komórki rakowe znajdują się w wyściółce macicy ( endometrium). Istnieją cztery etapy EC, od pozostawania w endometrium do rozprzestrzeniania się raka na inne narządy w organizmie. Chorobę tę można leczyć, jeśli zostanie wykryta na początku rozwoju. U chorych z guzami opornymi na chemioterapię MSI-high badania przeprowadzone z dostarlimabem i pembrolizumabem dają obiecujące wyniki, jeśli chodzi o dobrą reakcję guzów na terapie.
Guzy lite
Guzy lite to guzy, które nie zawierają płynu ani cyst , które mogą występować w wielu miejscach, w tym w kościach, mięśniach i narządach. Najczęstszymi typami guzów litych są mięsaki i raki . Dostarlimab może być stosowany w leczeniu nawracających lub zaawansowanych nowotworów u pacjentów, którzy wypróbowali alternatywne opcje leczenia.
Skutki uboczne
Poważne działania niepożądane występujące u >2% pacjentów obejmowały posocznicę , ostrą niewydolność nerek , zakażenie dróg moczowych , ból brzucha i gorączkę (gorączka).
Mogą wystąpić działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym zapalenie płuc , zapalenie okrężnicy , zapalenie wątroby , choroby endokrynologiczne (endokrynopatie) i zapalenie nerek .
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas przyjmowania tego leku podczas badania były duszność , astenia , zmęczenie i nudności.
Objawy przedawkowania są podobne do profilu działań niepożądanych leku, więc może to obejmować znaczące reakcje immunologiczne .
Działania niepożądane o podłożu immunologicznym
Dostarlimab jest przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z PD-1, blokując wiązanie ligandów PD-1 w celu usunięcia hamowania odpowiedzi immunologicznej. Powoduje to ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym . Reakcje te mogą być ciężkie lub śmiertelne i mogą wystąpić w dowolnej części ciała: narządach lub tkankach.
Przykłady działań niepożądanych o podłożu immunologicznym obejmują zapalenie płuc o podłożu immunologicznym , zapalenie jelita grubego , zapalenie wątroby , niewydolność kory nadnerczy , zapalenie przysadki mózgowej , zaburzenia tarczycy , zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek oraz reakcje dermatologiczne .
Ciąża i laktacja
Dostarlimab może spowodować uszkodzenie płodu. Śmierć płodu może nastąpić w wyniku reakcji układu odpornościowego na płód poprzez badanie jej mechanizmu w badaniach na zwierzętach. Dostarlimab jest ludzką immunoglobuliną G (IgG4), która może przenikać przez barierę łożyskową. Może to spowodować uszkodzenie rozwijającego się płodu, ponieważ lek może być przekazywany przez matkę.
Brak danych dotyczących obecności dostarlimabu w mleku matki.
Hepatotoksyczność
Dostarlimab powoduje łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferazy i fosfatazy alkalicznej w surowicy u 15-25% biorców. Podwyższenie poziomu ALT w surowicy powyżej pięciokrotnego normalnego zakresu występuje u 2-3% biorców. U niektórych osób leczonych dostarlimabem może dojść do uszkodzenia wątroby o podłożu immunologicznym.
Niektóre objawy uszkodzenia wątroby lub ostrej niewydolności wątroby mogą obejmować żółtaczkę , ból w prawej górnej części brzucha, wodobrzusze , nudności/wymioty oraz dezorientację lub splątanie.
Farmakologia
Dostarlimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 pochodzącym z mysiego przeciwciała, które zostało humanizowane poprzez przeszczep regionu determinującego komplementarność (ang. Complementarity Determining Region, CDR). Jego okres półtrwania w surowicy wynosi 25,4 dni.
Inne przeciwciała PD-1 obejmowały niwolumab (Opdivo) i pembrolizumab (Keytruda), z których oba mają zastosowanie w wielu różnych typach nowotworów, w tym w klasycznym chłoniaku Hodgkina , raku nerkowokomórkowym i raku piersi . Kolejnym przeciwciałem PD-1 jest cemiplimab (Libtayo), który został zarejestrowany do leczenia raka płaskonabłonkowego , raka podstawnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka płuca .
Mechanizm akcji
Dostarlimab wiąże się z dużym powinowactwem z receptorem PD-1, blokując jego aktywność z ligandami PD-1 ( PD-L1 ) i PD-L2). PD-1 jest receptorem współhamującym, który jest ważnym białkiem punktu kontrolnego regulującym tolerancję komórek T. Kiedy PD-1 jest stale stymulowany przez ligandy PD-1, które są silnie wyrażane w komórkach nowotworowych, pozwala komórkom nowotworowym unikać odpowiedzi immunologicznych, w których pośredniczą komórki T. Dlatego blokowanie wiązania PD-1 z tymi ligandami może pozwolić limfocytom T na normalne funkcjonowanie i uniemożliwić komórkom nowotworowym ominięcie nadzoru immunologicznego. W mysich modelach guzów wykazano, że hamowanie aktywności PD-1 zmniejsza wzrost guza.
Skuteczność
W badaniu Garnet Trial dostarlimab osiągnął korzystne wyniki w zmniejszaniu wielkości guza u kobiet z rakiem endometrium. W badaniu obserwowano osoby z rakiem endometrium z siedmiu różnych krajów, a wielkość guza zmniejszyła się u 42% badanej populacji.
Dostarlimab wykazuje lepszą skuteczność niż inne inhibitory PD-1, takie jak awelumab i durwalumab , w zaawansowanych rakach endometrium dMMR. Skuteczność leku mierzona jest odsetkiem odpowiedzi, który dla dostarlimabu wynosi 47%.
Historia
W 2020 roku dostarlimab, inhibitor PD-1, przechodził badania kliniczne I /II i III fazy.
W 2020 roku producent Tesaro ogłosił wstępne pomyślne wyniki badań fazy I/II GARNET.
W 2020 roku badanie Garnet ogłosiło, że dostarlimab ma obiecujący potencjał w leczeniu określonej podgrupy osób z nawracającym lub zaawansowanym rakiem endometrium.
W kwietniu 2021 roku dostarlimab został zatwierdzony do leczenia nawracającego lub zaawansowanego raka endometrium z niedoborem naprawy niedopasowanych zasad (dMMR), czyli nieprawidłowości genetycznych zakłócających naprawę DNA, u osób, które wcześniej były leczone schematami zawierającymi platynę.
W kwietniu 2021 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała przyspieszoną zgodę na dostarlimab-gxly (Jemperli, GSK). Skuteczność oceniono na podstawie kohorty (A1) w Garnet Trial (NCT02715284), wieloośrodkowym, wielokohortowym, otwartym badaniu z udziałem uczestników z zaawansowanymi guzami litymi.
W 2022 r. we wczesnym badaniu klinicznym dostarlimabu odnotowano 100% odsetek remisji u 14 pacjentów z rakiem odbytnicy z niedoborem naprawy niedopasowań, rodzajem mutacji genetycznej, która dotyka tylko 5-10% przypadków.
W lutym 2023 r. FDA zatwierdziła dostarlimab-gxly (Jemperli, GlaxoSmithKline LLC) dla dorosłych z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium z niedoborem napraw niedopasowanych zasad (dMMR), na podstawie testu zatwierdzonego przez FDA, u którego wystąpiła progresja w trakcie lub po uprzednim zawierający schemat w dowolnym miejscu i nie są kandydatami do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
Społeczeństwo i kultura
Dostarlimab to międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN) i nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN).
Status prawny
W lutym 2021 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) przyjął pozytywną opinię, rekomendując przyznanie warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Jemperli, przeznaczonego do leczenia niektórych rodzajów nawracający lub zaawansowany rak endometrium. Wnioskodawcą dla tego produktu leczniczego jest GSK (Ireland) Limited. Dostarlimab został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej w kwietniu 2021 roku.
Ekonomia
W Stanach Zjednoczonych dostarlimab kosztuje około 11 000 USD za dawkę.
Wśród osób ubezpieczonych osoby posiadające ubezpieczenie Medicaid mają mniejsze szanse na otrzymanie pełnej opieki w przypadku raka ginekologicznego . Osoby ubezpieczone w ramach ubezpieczenia prywatnego nadal doświadczają trudności ekonomicznych podczas leczenia. Pacjenci nieubezpieczeni nie poddają się regularnym badaniom przesiewowym, co skutkuje późnym rozpoznaniem choroby.
Dalsza lektura
- Ali E, Ellahi A, Adil M, Shaikh A, Huda Z (lipiec 2022). „Jemperli (Dostarlimab-gxly): bezprecedensowa próba raka” . Roczniki medycyny i chirurgii . 79 : 104047. doi : 10.1016/j.amsu.2022.104047 . PMC 9289402 . PMID 35860105 .
Linki zewnętrzne
- „Dostarlimab” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Numer badania klinicznego NCT02715284 dla „Badanie TSR-042, przeciwciała monoklonalnego przeciw receptorowi programowanej śmierci komórki (PD-1) u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi (GARNET)” na ClinicalTrials.gov
