Egzotoksyna

Ten rysunek pokazuje, że egzotoksyny są wydzielane przez komórki bakteryjne, na przykład Clostridium botulinum, i są toksyczne dla komórek somatycznych. Komórki somatyczne mają przeciwciała na ścianie komórkowej, które celują w egzotoksyny i wiążą się z nimi, zapobiegając inwazji komórek somatycznych. Wiązanie egzotoksyny i przeciwciała tworzy interakcję antygen-przeciwciało, a egzotoksyny są celem zniszczenia przez układ odpornościowy. Jeśli ta interakcja nie zachodzi, egzotoksyny wiążą się z receptorami egzotoksyn znajdującymi się na powierzchni komórki i powodują śmierć komórki gospodarza poprzez hamowanie syntezy białek. Ten rysunek pokazuje również, że zastosowanie ciepła lub chemikaliów do egzotoksyn może spowodować dezaktywację egzotoksyn. Dezaktywowane egzotoksyny nazywane są toksoidami i nie są szkodliwe dla komórek somatycznych.

Egzotoksyna to toksyna wydzielana przez bakterie . Egzotoksyna może spowodować uszkodzenie gospodarza poprzez zniszczenie komórek lub zakłócenie normalnego metabolizmu komórkowego . Są bardzo silne i mogą powodować poważne uszkodzenia gospodarza. Egzotoksyny mogą być wydzielane lub podobnie jak endotoksyny mogą być uwalniane podczas lizy komórki. Patogeny Gram-ujemne mogą wydzielać pęcherzyki błony zewnętrznej zawierające endotoksynę lipopolisacharydu i niektóre białka wirulencji w błonie otaczającej wraz z niektórymi innymi toksynami jako zawartość wewnątrzpęcherzykową, dodając w ten sposób wcześniej nieprzewidziany wymiar do dobrze znanego eukariotycznego procesu przemieszczania pęcherzyków błonowych, który jest dość aktywny na styku żywiciel-patogen .

Mogą oddziaływać lokalnie lub powodować skutki ogólnoustrojowe. Dobrze znane egzotoksyny obejmują: toksynę botulinową wytwarzaną przez Clostridium botulinum ; Toksyna Corynebacterium diphtheriae , wytwarzana podczas zagrażających życiu objawów błonicy ; tetanospasmina wytwarzana przez Clostridium tetani . Toksyczne właściwości większości egzotoksyn można dezaktywować przez obróbkę cieplną lub chemiczną w celu wytworzenia toksoidu . Zachowują one swoistość antygenową i mogą być stosowane do wytwarzania antytoksyn , aw przypadku toksoidów błoniczych i tężcowych są stosowane jako szczepionki.

Egzotoksyny są wrażliwe na przeciwciała wytwarzane przez układ odpornościowy , ale niektóre egzotoksyny są tak toksyczne, że mogą być śmiertelne dla gospodarza, zanim układ odpornościowy będzie miał szansę na zbudowanie obrony przed nimi. W takich przypadkach można czasami wstrzyknąć antytoksynę, przeciwciała zawierające surowicę odpornościową, aby zapewnić odporność bierną .

typy

Wiele egzotoksyn zostało skategoryzowanych. Ta klasyfikacja, choć dość wyczerpująca, nie jest jedynym stosowanym systemem. Inne systemy klasyfikacji lub identyfikacji toksyn obejmują:

  • Przez organizm wytwarzający toksynę
  • Przez organizm podatny na toksynę
  • Przez układ wydzielniczy używany do uwalniania toksyny (na przykład toksyczne efektory układu wydzielniczego typu VI )
  • Według typu tkanki docelowej podatnej na toksynę ( neurotoksyny wpływają na układ nerwowy, kardiotoksyny wpływają na serce itp.)
  • Według struktury (na przykład toksyna AB5 )
  • Według architektury domeny toksyny (na przykład toksyny polimorficzne )
  • Przez zdolność toksyny do przetrwania w nieprzyjaznym środowisku, takim jak ciepło, suchość, promieniowanie lub zasolenie. W tym kontekście „nietrwały” oznacza podatność, a „stabilny” oznacza brak podatności.
  • Za pomocą litery, takiej jak „A”, „B” lub „C”, aby przekazać kolejność, w jakiej zostały zidentyfikowane.

Ta sama egzotoksyna może mieć różne nazwy, w zależności od dziedziny badań.

Typ I: komórki powierzchniowo czynne

Toksyny typu I wiążą się z receptorem na powierzchni komórki i stymulują wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. Poniżej opisano dwa przykłady.

Superantygeny

Superantygeny są wytwarzane przez kilka bakterii. Najlepiej scharakteryzowane superantygeny to te wytwarzane przez szczepy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes , które powodują zespół wstrząsu toksycznego . Superantygeny łączą MHC klasy II na komórkach prezentujących antygen z receptorem komórek T na powierzchni komórek T z określonym łańcuchem Vβ. W konsekwencji dochodzi do aktywacji nawet 50% wszystkich limfocytów T, co prowadzi do masowej sekrecji cytokin prozapalnych , wywołujących objawy wstrząsu toksycznego.

Enterotoksyny termostabilne

Niektóre szczepy E. coli wytwarzają termostabilne enterotoksyny (ST), które są małymi peptydami, które są w stanie wytrzymać obróbkę cieplną w temperaturze 100°C. Różne ST rozpoznają różne receptory na powierzchni komórki, a tym samym wpływają na różne wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. Na przykład enterotoksyny STa wiążą i aktywują związaną z błoną cyklazę guanylanową, co prowadzi do wewnątrzkomórkowej akumulacji cyklicznego GMP i dalszego wpływu na kilka szlaków sygnałowych. Zdarzenia te prowadzą do utraty elektrolitów i wody z komórek jelitowych.

Typ II: uszkodzenie błony

Toksyny uszkadzające błonę wykazują aktywność hemolizyny lub cytolizyny in vitro . Jednak indukcja lizy komórek może nie być podstawową funkcją toksyn podczas infekcji. Przy niskich stężeniach toksyny można zaobserwować bardziej subtelne efekty, takie jak modulacja transdukcji sygnału komórki gospodarza przy braku lizy komórek. Toksyny uszkadzające błonę można podzielić na dwie kategorie: toksyny tworzące kanały i toksyny działające jako enzymy działające na błonę.

Toksyny kanałotwórcze

Większość toksyn tworzących kanały , które tworzą pory w błonie komórki docelowej, można podzielić na dwie rodziny: toksyny zależne od cholesterolu i toksyny RTX.

  • Cytolizyny zależne od cholesterolu

Tworzenie porów przez cytolizyny zależne od cholesterolu (CDC) wymaga obecności cholesterolu w komórce docelowej. Rozmiar porów tworzonych przez członków tej rodziny jest niezwykle duży: 25-30 nm średnicy. wydzielniczy typu II ; wyjątkiem jest pneumolizyna , która jest uwalniana z cytoplazmy Streptococcus pneumoniae podczas lizy bakterii.

CDC Streptococcus pneumoniae Pneumolysin, Clostridium perfringens perfringolisin O i Listeria monocytogenes listeriolysin O powodują specyficzne modyfikacje histonów w jądrze komórki gospodarza , powodując obniżenie liczby genów kodujących białka zaangażowane w odpowiedź zapalną . Modyfikacja histonów nie obejmuje aktywności CDC w tworzeniu porów.

  • toksyny RTX

Toksyny RTX można zidentyfikować na podstawie obecności w białku specyficznej tandemowo powtórzonej sekwencji dziewięciu reszt aminokwasowych. Prototypowym przedstawicielem rodziny toksyn RTX jest hemolizyna A (HlyA) z E. coli . [ potrzebne źródło ] RTX znajduje się również w Legionella pneumophila .

Toksyny aktywne enzymatycznie

Jednym z przykładów jest toksyna α C. perfringens , która powoduje zgorzel gazową ; Toksyna α ma aktywność fosfolipazy .

Typ III: wewnątrzkomórkowy

Egzotoksyny typu III można sklasyfikować według sposobu ich wnikania do komórki lub mechanizmu, w jakim się znajdują.

Według trybu wejścia

Toksyny wewnątrzkomórkowe muszą mieć możliwość uzyskania dostępu do cytoplazmy komórki docelowej, aby wywrzeć swoje działanie.

  • Niektóre bakterie dostarczają toksyny bezpośrednio ze swojej cytoplazmy do cytoplazmy komórki docelowej poprzez strukturę przypominającą igłę. Jednym z przykładów są białka efektorowe wstrzykiwane przez aparat wydzielniczy typu III Yersinia do komórek docelowych.
  • Inną grupą toksyn wewnątrzkomórkowych są toksyny AB . Podjednostka „B” ( wiążąca funkcję ) przyłącza się do docelowych regionów na błonach komórkowych, podjednostka „A” ( aktywna na ) przechodzi przez błonę i pełni enzymatyczną , która wpływa wewnętrzne biomechanizmy komórkowe. Typowym przykładem tej aktywności podjednostki A jest nazywana rybozylacją ADP , w której podjednostka A katalizuje dodanie grupy ADP-rybozy do określonych reszt w białku. Struktura tych toksyn pozwala na opracowanie konkretnych szczepionek i terapii. Pewne związki mogą być przyłączone do jednostki B, co na ogół nie jest szkodliwe, a organizm uczy się ją rozpoznawać i która wywołuje odpowiedź immunologiczną . Pozwala to organizmowi wykryć szkodliwą toksynę, jeśli zostanie napotkana później, i wyeliminować ją, zanim może wyrządzić szkodę gospodarzowi. Toksyny tego typu obejmują toksynę cholery , toksynę krztuśca , toksynę Shiga i termolabilną enterotoksynę z E. coli .

Według mechanizmu

W komórce wiele egzotoksyn działa na eukariotyczne rybosomy (zwłaszcza 60S ), jako inhibitory syntezy białek . (Struktura rybosomu jest jedną z najważniejszych różnic między eukariontami a prokariotami i w pewnym sensie te egzotoksyny są bakteryjnym odpowiednikiem antybiotyków, takich jak klindamycyna ).

Inne toksyny wewnątrzkomórkowe nie hamują bezpośrednio syntezy białek.

  • Na przykład ADP-rybozylany toksyny cholery, aktywując w ten sposób tkankową cyklazę adenylanową w celu zwiększenia stężenia cAMP, co powoduje przemieszczanie się ogromnych ilości płynów i elektrolitów z wyściółki jelita cienkiego i powoduje zagrażającą życiu biegunkę .
  • Innym przykładem jest toksyna krztuścowa .

Uszkodzenie macierzy pozakomórkowej

Te „toksyny” umożliwiają dalsze rozprzestrzenianie się bakterii, aw konsekwencji głębsze infekcje tkanek. Przykładami są hialuronidaza i kolagenaza . Cząsteczki te są jednak enzymami wydzielanymi przez różne organizmy i zwykle nie są uważane za toksyny. Są one często określane jako czynniki wirulencji , ponieważ pozwalają organizmom wniknąć głębiej w tkanki żywiciela.

Zastosowania medyczne

Szczepienia

Egzotoksyny zostały wykorzystane do produkcji szczepionek. Proces ten obejmuje inaktywację toksyny, tworząc toksoid , który nie wywołuje choroby związanej z toksyną i jest dobrze tolerowany. Powszechnie stosowaną szczepionką toksoidową jest szczepionka DPT , która jest zwykle podawana w wielu dawkach przez całe dzieciństwo z adiuwantami i dawkami przypominającymi w celu zapewnienia długoterminowej odporności. Szczepionka DPT chroni przed krztuśca , tężca i błonicy , wywołanymi odpowiednio przez wytwarzające egzotoksyny Bordetella pertussis , Clostridium tetani i Corynebacterium diphtheriae . Szczepienie toksoidami wytwarza przeciwciała przeciwko egzotoksynom, tworząc pamięć immunologiczną jako ochronę przed kolejnymi infekcjami. Szczepienie DPT może powodować działania niepożądane, takie jak obrzęk, zaczerwienienie i gorączka, iw niektórych populacjach jest przeciwwskazane. Skuteczne harmonogramy szczepień zmniejszyły śmiertelność związaną z krztuścem, tężcem i błonicą, ale nie przeprowadzono formalnych kontrolowanych badań oceniających skuteczność szczepionki. Ponadto krztusiec występuje endemicznie i jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów, którym można zapobiec dzięki szczepieniom.

Lek na raka

Ponieważ egzotoksyny są bardzo silne, nastąpił rozwój ich zastosowania w leczeniu raka. Komórki nowotworowe można eliminować bez niszczenia normalnych komórek, jak w chemioterapii lub radioterapii, poprzez przyłączenie przeciwciała lub ligandu receptora do egzotoksyny, tworząc rekombinowaną toksynę , która jest ukierunkowana na określone komórki. Komórka rakowa zostaje zabita, gdy toksyna zostanie zinternalizowana; na przykład egzotoksyna Pseudomonas zakłóca syntezę białek po wchłonięciu przez komórki. Wiele wersji rekombinowanej egzotoksyny A, wydzielanej przez Pseudomonas aeruginosa , weszło do badań klinicznych przeciwko wzrostowi guza, ale nie zostało jeszcze zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA). Rekombinowana egzotoksyna błonicza została zatwierdzona przez FDA do leczenia skórnego chłoniaka T-komórkowego , nowotworu układu odpornościowego. Trwają dalsze badania mające na celu poprawę skuteczności klinicznej leczenia rekombinowanymi egzotoksynami.

Zobacz też

  1. ^   Ryan, Kenneth J.; Ray, C. George, wyd. (2010). Mikrobiologia medyczna Sherris (wyd. 5). Nowy Jork: McGraw Hill Medical. ISBN 978-0-07-160402-4 .
  2. ^   Biurkowa Encyklopedia Mikrobiologii . Amsterdam: prasa akademicka Elsevier. 2004. s. 428. ISBN 978-0-12-621361-4 .
  3. ^ „Patogeneza bakteryjna: czynniki bakteryjne, które uszkadzają gospodarza - wytwarzanie egzotoksyn” . Zarchiwizowane od oryginału w dniu 2010-07-27 . Źródło 2008-12-13 .
  4. ^    Tweten RK (październik 2005). „Cytolizyny zależne od cholesterolu, rodzina wszechstronnych toksyn tworzących pory” . Infekcja i odporność . 73 (10): 6199–209. doi : 10.1128/IAI.73.10.6199-6209.2005 . PMC 1230961 . PMID 16177291 .
  5. ^    Hamon MA, Batsche E, Régnault B, Tham TN, Seveau S, Muchardt C, Cossart P (sierpień 2007). „Modyfikacje histonów wywołane przez rodzinę toksyn bakteryjnych” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (33): 13467–72. Bibcode : 2007PNAS..10413467H . doi : 10.1073/pnas.0702729104 . PMC 1948930 . PMID 17675409 .
  6. ^    D'Auria G, Jiménez N, Peris-Bondia F, Pelaz C, Latorre A, Moya A (styczeń 2008). „Czynnik wirulencji rtx w Legionella pneumophila, dowody sugerujące, że jest to modułowe białko wielofunkcyjne” . Genomika BMC . 9 : 14. doi : 10.1186/1471-2164-9-14 . PMC 2257941 . PMID 18194518 .
  7. ^   Machunis-Masuoka E, Bauman RW, Tizard IR (2004). Mikrobiologia . San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-7590-9 .
  8. ^ a b c d e    Scott LJ, McCormack PL (luty 2013). „Zredukowana antygen, połączona szczepionka przeciw błonicy, tężcowi i bezkomórkowej szczepionce przeciw krztuścowi, adsorbowana (boostrix (®)): przewodnik po jej stosowaniu jako pojedynczej dawki przypominającej immunizacji przeciwko krztuścowi”. Bionarkotyki . 27 (1): 75–81. doi : 10.1007/s40259-012-0009-y . PMID 23329401 . S2CID 18873223 .
  9. ^ ab Zarei S, Jeddi-Tehrani M, Akhondi MM, Zeraati   H, Pourheidari F, Ostadkarampour M, Tavangar B, Shokri F (czerwiec 2009). „Pierwotna immunizacja potrójną szczepionką przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi u irańskich niemowląt: analiza odpowiedzi przeciwciał” . Irański Dziennik Alergii, Astmy i Immunologii . 8 (2): 85–93. PMID 19671937 .
  10. ^ ab Thierry-Carstensen B, Jordan K, Uhlving HH   , Dalby T, Sørensen C, Jensen AM, Heilmann C (sierpień 2012). „Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kliniczne typu non-inferiority dotyczące bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i jednoskładnikowej bezkomórkowej szczepionce przeciw krztuścowi (TdaP) w porównaniu ze szczepionką przeciw tężcowi i błonicy (Td), podawaną zdrowym dorosłym jako szczepionka przypominająca ". Szczepionka . 30 (37): 5464–71. doi : 10.1016/j.vaccine.2012.06.073 . PMID 22776216 .
  11. ^ abc Kreitman RJ ( październik   1999). „Immunotoksyny w terapii raka”. Aktualna opinia w dziedzinie immunologii . 11 (5): 570–8. doi : 10.1016/s0952-7915(99)00005-9 . PMID 10508704 .
  12. ^ a b c    Weldon JE, Pastan I (grudzień 2011). „Przewodnik po oswajaniu toksyny - rekombinowanych immunotoksyn skonstruowanych z egzotoksyny A Pseudomonas do leczenia raka” . Dziennik FEBS . 278 (23): 4683–700. doi : 10.1111/j.1742-4658.2011.08182.x . PMC 3179548 . PMID 21585657 .

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Exotoxin&oldid=1120952091 ”