Helenalina
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(3aS , 4S , 4aR , 7aR , 8R , 9aR ) -4-hydroksy-4a,8-dimetylo-3-metylideno-3,3a,4,4a,7a,8,9,9a- oktahydroazuleno[6,5- b ]furano-2,5-dion |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C15H18O4 _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 262,305 g·mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Helenalina , czyli (-)-4-hydroksy-4a,8-dimetylo-3,3a,4a,7a,8,9,9a-oktahydroazuleno[6,5-b]furano-2,5-dion, jest substancją toksyczną lakton seskwiterpenowy , który można znaleźć w kilku roślinach, takich jak Arnica montana i Arnica chamissonis Helenalina jest odpowiedzialna za toksyczność Arnica spp . Chociaż jest toksyczna, helenalina wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwnowotworowe in vitro efekty. Helenalina może hamować niektóre enzymy, takie jak 5-lipoksygenaza i syntaza leukotrienów C4. Z tego powodu związek lub jego pochodne mogą mieć potencjalne zastosowania medyczne.
Struktura i reaktywność
Helenalina należy do grupy laktonów seskwiterpenowych, które charakteryzują się pierścieniem laktonowym. Oprócz tego pierścienia struktura helenaliny ma dwie grupy reaktywne (α-metyleno-γ-butyrolakton i grupę cyklopentenonu), które mogą ulegać addycji Michaela . Wiązanie podwójne w grupie karbonylowej może ulegać addycji Michaela z grupą tiolową, zwaną także grupą sulfhydrylową. Dlatego helenalina może wchodzić w interakcje z białkami, tworząc wiązania kowalencyjne z grupami tiolowymi białek/peptydów zawierających cysteinę, takich jak glutation. Efekt ten może zakłócić funkcję biologiczną cząsteczki. Mogą wystąpić reakcje addycji, ponieważ grupy tiolowe są silnymi nukleofilami; tiol ma samotną parę elektronów.
Pochodne chemiczne
Istnieje kilka pochodnych helenaliny znanych z tej samej grupy laktonów seskwiterpenowych; pseudoguaianolidy. Większość z tych pochodnych występuje naturalnie, na przykład związek dihydrohelenalina, ale znane są również półsyntetyczne pochodne, takie jak 2β-( S -glutationylo)-2,3-dihydrohelenalina. Ogólnie rzecz biorąc, większość pochodnych jest bardziej toksyczna niż sama helenalina. Wśród nich pochodne z najkrótszymi grupami estrowymi najprawdopodobniej będą miały wyższą toksyczność. Inne pochodne obejmują octan 11α,13-dihydrohelenaliny, 2,3-dehydrohelenaliny i 6-O-izobutyrylohelenaliny. Konformacja molekularna różni się między helenaliną a jej pochodnymi, co wpływa na lipofilowość i dostępność miejsc addycji Michaela. Większa dostępność skutkuje związkiem o niższej toksyczności. [ potrzebne źródło ] Inną możliwością jest to, że pochodna pozbawiona jednej z grup reaktywnych, taka jak grupa cyklopentenonu, może mieć niższą toksyczność. [ potrzebne źródło ]
Niektóre efekty biochemiczne helenaliny
Helenalina może celować w podjednostkę p65 (zwaną także RelA) czynnika transkrypcyjnego NF-κB . Może reagować z Cys 38 w RelA przez dodatek Michaela. Obie grupy reaktywne, α-metyleno-γ-butyrolakton i cyklopenten, mogą reagować z tą cysteiną. Stwierdzono również, że helenalina może hamować ludzką telomerazę , kompleks rybonukleoproteinowy, przez dodatek Michaela. Również w tym przypadku obie reaktywne grupy helenaliny mogą oddziaływać z grupą tiolową cysteiny i hamować aktywność telomerazy. Helenalina hamuje tworzenie leukotrienów w ludzkich komórkach krwi poprzez hamowanie aktywności syntazy LTC4. Helenalina reaguje swoim pierścieniem cyklopentenonowym z grupą tiolową syntazy.
Metabolizm
Helenalina hamuje enzymy cytochromu P450 , reagując z grupami tiolowymi, co powoduje hamowanie układu oksydazy o funkcji mieszanej. Efekty te są ważne dla cytotoksyczności helenaliny. Poziomy glutationu , który zawiera grupy sulfhydrylowe, jest redukowany w komórkach traktowanych helenaliną, co dodatkowo zwiększa toksyczność helenaliny. W zależności od dawki helenaliny, związki zawierające tiol, takie jak glutation, mogą zapewniać pewną ochronę komórek przed toksycznością helenaliny. Zaobserwowano również, że helenalina zwiększa aktywność CPK i LDH w surowicy oraz hamuje wiele enzymów wątrobowych biorących udział w syntezie trójglicerydów. Dlatego helenalina powoduje ostrą toksyczność wątroby, której towarzyszy spadek poziomu cholesterolu.
Helenalina hamuje również podstawowe funkcje odpornościowe, takie jak te, w których pośredniczą aktywowane limfocyty T CD4 + , za pomocą wielu mechanizmów.
Działanie przeciwzapalne i przeciwnowotworowe in vitro
in vitro Helenalina i niektóre jej pochodne mają silne działanie przeciwzapalne i przeciwnowotworowe . Niektóre badania sugerują, że hamowanie przez helenalinę płytkowej syntazy leukotrienów C4, aktywności telomerazy i czynnika transkrypcyjnego NF-κB przyczynia się do przeciwzapalnej i przeciwnowotworowej aktywności helenaliny in vitro . Zastosowana dawka różniła się w zależności od badania. Obecnie nie ma in vivo dowody dotyczące działania przeciwzapalnego i przeciwnowotworowego helenaliny, jeśli takie istnieją. Skuteczność helenaliny w leczeniu bólu i obrzęku stosowanej miejscowo nie jest poparta dostępnymi obecnie dowodami w dawkach 10% lub niższych. W przypadku dawek wyższych niż 10% wymagane są dalsze badania, czy pozostają one bezpieczne i skuteczniejsze niż obecnie dostępne leki.
Aplikacja
W dawnych czasach ekstrakty roślinne zawierające helenalinę były stosowane jako lek ziołowy w leczeniu skręceń, zakrzepów krwi, nadwyrężeń mięśni i dolegliwości reumatycznych. Obecnie helenalina jest stosowana miejscowo w homeopatycznych żelach i mikroemulsjach. Helenalin nie jest przez FDA do zastosowań medycznych.
Toksyczność
W przypadku stosowania miejscowego u ludzi helenalina może powodować kontaktowe zapalenie skóry u osób wrażliwych. Uważa się jednak, że jest ogólnie bezpieczny, gdy jest stosowany w ten sposób. Doustne podawanie dużych dawek helenaliny może powodować zapalenie żołądka i jelit , porażenie mięśni oraz uszkodzenie serca i wątroby . Toksyczność helenaliny badano na gatunkach ssaków, takich jak myszy, szczury, króliki i owce, gdzie wartość LD50 po podaniu doustnym helenaliny ustalono między 85 a 150 mg/kg. Na modelu mysim wykazano, że helenalina powodowała obniżenie poziomu cholesterolu. W modelu szczurzym podawanie helenaliny zapobiegało alkoholowemu uszkodzeniu wątroby. Podawanie pozajelitowe wykazało większy efekt toksyczny w porównaniu z podawaniem doustnym.
Farmakologia
Helenalina wykazuje różnorodne efekty obserwowane in vitro , w tym działanie przeciwzapalne i przeciwnowotworowe . Wykazano, że Helenalina poprzez unikalny mechanizm selektywnie hamuje czynnik transkrypcyjny NF-κB , który odgrywa kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej . In vitro jest również silnym, selektywnym inhibitorem ludzkiej telomerazy — co może częściowo odpowiadać za jego działanie przeciwnowotworowe — ma działanie przeciwtrypanosomalne i jest toksyczny dla Plasmodium falciparum .
na zwierzętach i badania in vitro sugerują również, że helenalina może ograniczać wzrost Staphylococcus aureus i zmniejszać nasilenie zakażenia S. aureus .