Pumiliotoksyna 251D
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(6 Z ,8 S ,8a S )-8-Metylo-6-[(2R ) -2-metyloheksylideno]oktahydroindolizyn-8-ol |
|
| Inne nazwy Pumiliotoksyna 251D
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C16H29NO _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 251,414 g·mol -1 |
| Zagrożenia | |
| Bezpieczeństwo i higiena pracy (BHP): | |
|
Główne zagrożenia
|
Toksyczny |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Pumiliotoksyna 251D jest toksycznym związkiem organicznym. Występuje w skórze żab trujących z rodzajów Dendrobates , Epipedobates , Minyobates i Phyllobates oraz ropuch z rodzaju Melanophryniscus . Jej nazwa pochodzi od pumiliotoksyn (PTX) i jej masy cząsteczkowej wynoszącej 251 daltonów. Kiedy toksyna dostanie się do krwioobiegu przez nacięcia skóry lub połknięcie, może powodować nadpobudliwość , drgawki , zatrzymanie akcji serca i ostatecznie śmierć. Jest szczególnie toksyczny dla stawonogów (np. komarów), nawet w niskich (występujących naturalnie) stężeniach.
Właściwości chemiczne
Struktura
Centra chiralne w pumiliotoksynie 251D mogą dawać kilka stereoizomerów związku. Tylko jedna postać toksyny występuje w przyrodzie i ma właściwości toksyczne.
_and_(-).jpg)
Dwa enancjomery pumiliotoksyny 251D. Po lewej stronie pokazano enancjomer plus, który jest toksyczny. Po prawej stronie pokazano enancjomer ujemny, który nie jest toksyczny.
Konformacja łańcucha bocznego podstawników w pozycji C-2' odgrywa ważną rolę w toksyczności związku.
Synteza
Synteza pumiliotoksyny 251D jest dość złożona i obejmuje wiele etapów.
Jednym z materiałów wyjściowych do syntezy jest pochodna N-Boc estru metylowego L-proliny (1). Następnie reakcja typu Wittiga, po której następuje odwodnienie chlorkiem tionylu i pirydyną, daje alken 2. Kiedy alken 2 ulega epoksydacji kwasem m-chloronadbenzoesowym (MCPBA), powstaje epoksyd 3. To następnie reaguje z solą litową dibromoalkenu (6), dając związek 7. Odbezpieczenie związku 7, a następnie cyklizacja i jodowanie daje jodek winylu 8. Po oczyszczeniu daje to chlorowodorek pumiliotoksyny (+) -251D (9).
Pumiliotoksynę (-) -251D można zsyntetyzować w podobny sposób, z niewielkimi zmianami w całej syntezie.
Akumulacja
Podobnie jak wiele innych trucizn żab, pumiliotoksyna 251D pochodzi od stawonogów . Żaby żywią się owadami , które mogą zawierać toksynę, a następnie gromadzą się w wydzielniczych gruczołach ziarnistych skóry żaby. Niektóre gatunki żab z rodzajów Dendrobates mogą przekształcać pumiliotoksynę 251D w allopumiliotoksynę 267A, która jest pięć razy bardziej toksyczna niż pumiliotoksyna 251D. Tylko jeden z enancjomerów może być hydroksylowany do tej silniejszej formy toksyny.
Brak pumiliotoksyny 251D w jajach i kijankach potwierdza, że toksyna nie jest przekazywana z dorosłych żab na ich potomstwo. Dlatego kijanki nie są łatwo chronione przed drapieżnikami.
Toksyczność
Mechanizm akcji
Ogólnie pumiliotoksyny są znane jako dodatnie modulatory kanałów sodowych bramkowanych napięciem (VGSC, białka błonowe ). Pumiliotoksyna 251D nie jest taką trucizną. Jednak blokuje napływ jonów Na + do VGSC ssaków.
Pumiliotoksyna 251D jest w stanie przesuwać V1/2. Jest to potencjał, przy którym prawdopodobieństwo otwarcia sodu jest w połowie maksymalne. Zarówno krzywe aktywacji, jak i inaktywacji w stanie stacjonarnym każdego VGSC ssaków są przesunięte do bardziej ujemnego potencjału.
PTX 251D przesuwa V1/2 VGSC owadów nawet dalej niż VSGC ssaków. To wyjaśnia, dlaczego jest szczególnie toksyczny dla owadów, takich jak komary. Ponadto obecność PTX 251D skutkuje sześciokrotnie wyższą przepuszczalnością VGSC dla jonów K + . To poważnie zaburza delikatną równowagę sodowo-potasową w układzie nerwowym.
Wpływ pumiliotoksyny 251D na prądy kanałów potasowych bramkowanych napięciem (VGPC) jest dość mały. Substancja toksyczna wpływa na kinetykę dezaktywacji kanału potasowego. Hamuje jego inaktywację. Efekt ten jest nadal badany.
PTX 251D również całkowicie hamuje aktywność ATPazy stymulowanej Ca2 + . Skutkuje to zmniejszonym wychwytem zwrotnym Ca 2+ , a co za tym idzie wysokim stężeniem wolnego Ca 2+ w organizmie. Może to być związane z nasileniem i przedłużeniem skurczu mięśni spowodowanego hamowaniem.
Mechanizm biotransformacji PTX 251D jest nadal nieznany.
Efekty
Pumiliotoksyna to toksyna występująca w zatrutych żabach (rodzaj Dendrobates i Phyllobates). Wpływa na kanały wapniowe, zaburzając skurcz mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych.
PTX 251D ma kilka efektów. Szybko wywołuje konwulsje i śmierć myszy i owadów ( LD50 wynosi odpowiednio 10 mg/kg i 150 ng/larwy). Konwulsje te są wynikiem niekontrolowanego zakłócenia równowagi sodowo-potasowej w neuronach . Jest to spowodowane hamowaniem VGSC.
Działa również jako środek depresyjny serca, powodując zatrzymanie akcji serca. Można to wytłumaczyć jego negatywnym wpływem na sercowy VGSC hNav1.5/β1.
Chociaż nic nie wiadomo o tym, jak dobrze PTX 251D przenika do mózgu, w którym powstają konwulsje, obserwację konwulsji można wytłumaczyć hamowaniem VGPC.
Leczenie
Objawowe leczenie zatrucia PTX 251D obejmuje łagodzenie drgawek za pomocą karbamazepiny . Ten lek celuje w dotknięte VGSC. Fenobarbital wykazuje również pozytywne efekty poprzez interakcję z dotkniętymi kanałami Ca 2+ . Nieskuteczne leki obejmują diazepam i dizocylpinę .
