Gliotoksyna

Gliotoksyna
Nazwy
	nazwa IUPAC (3R , 6S , 10aR ) -6-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylo-2,3,6,10-tetrahydro-5aH- 3,10a -epiditiopirazyno[1,2- a ] indol-1,4-dion
Identyfikatory
Numer CAS	67-99-2 ;
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz;
CHEMBL	ChEMBL331627 ; ChEMBL145588 ;
ChemSpider	5988 ;
Karta informacyjna ECHA	100.163.992
Identyfikator klienta PubChem	6223;
UNII	5L648PH06K ;
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )	DTXSID60877179 ;
	InChI InChI=1S/C13H14N2O4S2/c1-14-10(18)12-5-7-3-2-4-8(17)9(7)15(12)11(19)13(14,6-16) 21-20-12/h2-4,8-9,16-17H,5-6H2,1H3/t8-,9-,12+,13+/m0/s1 Klucz: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N ; InChI=1S/C13H14N2O4S2/c1-14-10(18)12-5-7-3-2-4-8(17)9(7)15(12)11(19)13(14,6-16) 21-20-12/h2-4,8-9,16-17H,5-6H2,1H3/t8-,9-,12+,13+/m0/s1 Klucz: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLBT ; Klucz: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N;
	UŚMIECH O=C1N([C@@]2(SS[C@@]14N(C2=O)[C@H]3C(=C\C=C/[C@@H]3O)/C4)CO) C;
Nieruchomości
Wzór chemiczny	C 13 H 14 N 2 O 4 S 2
Masa cząsteczkowa	326,39 g·mol -1
Wygląd	Białe do jasnożółtego ciało stałe
Gęstość	1,75 g/ml
Rozpuszczalność w DMSO	rozpuszczalny
Zagrożenia
Karta charakterystyki (SDS)	Karta charakterystyki firmy Fermentek
	O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa). ( co to jest ?) Referencje w infoboksie

Gliotoksyna jest mikotoksyną zawierającą siarkę , która należy do klasy naturalnie występujących 2,5-diketopiperazyn wytwarzanych przez kilka gatunków grzybów , zwłaszcza pochodzenia morskiego. Jest najbardziej znanym członkiem epipolitiopiperazyn, dużej klasy produktów naturalnych zawierających diketopiperazynę z wiązaniem di- lub wielosiarczkowym. Te wysoce bioaktywne związki były przedmiotem licznych badań ukierunkowanych na nowe terapeutyki. Gliotoksyna została pierwotnie wyizolowana z Gliocladium fimbriatum i został odpowiednio nazwany. Jest to metabolit epipolitiodioksopiperazyny. ^{[ potrzebne źródło ]}

Występowanie

Związek jest wytwarzany przez ludzkie patogeny , takie jak Aspergillus fumigatus , a także przez gatunki Trichoderma i Penicillium . Gliotoksynę wykryto również u drożdży z rodzaju Candida , ale wyniki innych badań podają w wątpliwość produkcję tego metabolitu przez grzyby Candida .

Mechanizm akcji

Podejrzewa się, że gliotoksyna jest ważnym czynnikiem wirulencji (czyli czynnikiem patogenności) u grzyba Aspergillus . Gliotoksyna ma immunosupresyjne , które mogą hamować i powodować apoptozę w niektórych komórkach układu odpornościowego , w tym neutrofilach , eozynofilach , granulocytach , makrofagach i tymocytach . Konkretnie, neutrofile wystawione na działanie gliotoksyny uwalniają mniej reaktywnych form tlenu (ROS) i uzupełniają mniej fagocytarne . Uważa się również, że gliotoksyna zakłóca aktywację komórek T. Dodatkowo gliotoksyna działa jako inhibitor transferazy farnezylowej . Niekompetycyjnie hamuje chymotrypsyny aktywność proteasomu 20S .

in vivo wykazuje działanie przeciwzapalne . Został zbadany jako antybiotyk i środek przeciwgrzybiczy w latach czterdziestych XX wieku oraz jako środek przeciwwirusowy . Gliotoksyna inaktywuje wiele różnych enzymów , w tym czynnik jądrowy κB (NF-κB), oksydazę NADPH i glutaredoksynę . Hamowanie przewodnictwa NF-κB zapobiega uwalnianiu cytokin i indukcji odpowiedzi zapalnej .

Immunosupresyjne właściwości gliotoksyny wynikają z obecności w jej strukturze mostka dwusiarczkowego . Interakcje zachodzą między cząsteczkami siarki tworzącymi mostek dwusiarczkowy a grupami tiolowymi zawartymi w resztach cysteiny . Gliotoksyna działa poprzez blokowanie reszt tiolowych w błonie komórkowej . Gliotoksyna aktywuje również członka Bcl-2 o nazwie Bak , aby pośredniczyć w apoptozie komórek. Aktywowany Bak powoduje następnie uwolnienie ROS, które tworzą pory w skórze błona mitochondrialna . Te pory umożliwiają uwalnianie cytochromu C i AIF , które inicjują apoptozę w komórce.

Biosynteza

W Aspergillus fumigatus enzymy potrzebne do biosyntezy gliotoksyny są zakodowane w 13 genach w klastrze genów gli. Kiedy ten klaster genów jest aktywowany, enzymy te pośredniczą w wytwarzaniu gliotoksyny z reszt seryny i fenyloalaniny .

Enzymy zaangażowane w biosyntezę (w kolejności aktywności)

GliZ: czynnik transkrypcyjny regulujący ekspresję klastra genów gli

GliP: ułatwia tworzenie cyklo-fenyloalanylo-seryny jako produktu pośredniego z reszt seryny i

fenyloalaniny

GliC: dodaje grupę hydroksylową do węgla alfa reszty fenyloalaniny w produkcie

pośrednim cyklo-fenyloalanylo-seryny

GliG: S-transferaza glutationowa (GST), która dodaje dwie cząsteczki glutationu , tworząc

bis-glutationylowany związek pośredni

GliK: transferaza gamma-glutamylowa który usuwa ugrupowania gamma-glutamylowe z

addycji glutationu

GliN: dodaje grupę metylową do azotu, tworząc ditiol gliotoksynę związek pośredni

GliT: oksydoreduktaza , która pośredniczy w zamykaniu mostka dwusiarczkowego

Konwersja gliotoksyny ditiolowej do gliotoksyny przez enzym GliT.

GliA: główny czynnik wspomagający Transporter z nadrodziny, który wydziela gliotoksynę przez błonę komórkową

Enzymy GliJ, GliI, GliF i GliH są niezbędne do biosyntezy, ale ich dokładna funkcja nie jest znana.

Regulacja biosyntezy

Niektóre cząsteczki gliotoksyny nie są wydzielane przez GliA i pozostają w komórce. Ta wewnątrzkomórkowa gliotoksyna aktywuje czynnik transkrypcyjny GliZ, ułatwiając ekspresję klastra genów gli , oraz enzym o nazwie GtmA. GtmA działa jako negatywny regulator biosyntezy gliotoksyny poprzez dodanie grup metylowych do dwóch reszt siarki na ditiolowej gliotoksynie pośredniej. Te dodatki zapobiegają tworzeniu się mostka dwusiarczkowego przez GliT, hamując tworzenie gliotoksyny.

Narażenie i skutki zdrowotne

Narażenie środowiskowe

Narażenie na gatunki grzybów wydzielających gliotoksynę jest powszechne, ponieważ przenoszone drogą powietrzną zarodniki grzybów Aspergillus są wszechobecne w wielu środowiskach. Regularna ekspozycja środowiskowa zwykle nie powoduje chorób, ale może powodować poważne infekcje u z obniżoną odpornością lub przewlekłymi chorobami układu oddechowego. Zakażenie wywołane przez Aspergillus nazywa się aspergilozą . Istnieje wiele rodzajów aspergilozy, ale infekcje zazwyczaj dotyczą płuc lub zatok .

Przypuszcza się, że gliotoksyna jest ważnym czynnikiem wirulencji w Aspergillus fumigatus . Eksperymenty wykazały, że gliotoksyna jest izolowana w najwyższych stężeniach z Aspergillus fumigatus w porównaniu z innymi gatunkami Aspergillus . Ten gatunek grzybów jest najczęstszą przyczyną aspergilozy u ludzi. Gliotoksyna jest również jedyną toksyną wyizolowaną z surowic pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Wyniki te sugerują związek między wydzielaniem gliotoksyny a patogennością grzybów .

Chociaż nie ma wystarczających danych, aby ostatecznie powiązać przewlekłą ekspozycję na gliotoksynę z rozwojem raka, przewlekła ekspozycja na inne środki immunosupresyjne została powiązana z rozwojem chłoniaków i guzów sutka . Osoby przyjmujące leki immunosupresyjne lub z wcześniejszą lub obecną ekspozycją na chemioterapię są bardziej narażone na rozwój tych nowotworów.

Ekspozycja kliniczna

Gliotoksyna jest toksyczna w przypadku połknięcia lub wdychania i może powodować podrażnienie skóry i oczu w przypadku narażenia na te obszary. Doustna wartość LD50 _. gliotoksyny wynosi 67 mg/kg Ostre objawy gliotoksyny pojawiają się szybko po spożyciu .

^ Borthwick AD (2012). „2,5-Diketopiperazyny: synteza, reakcje, chemia lecznicza i bioaktywne produkty naturalne”. Recenzje chemiczne . 112 (7): 3641–3716. doi : 10.1021/cr200398y . PMID 22575049 .
^ Jiang, CS; Muller, WEG; Schroder, HC; Guo, Y.-W. (2012). „Metabolity zawierające dwusiarczki i wielosiarczki z organizmów morskich”. chemia ks . 112 (4): 2179–2207. doi : 10.1021/cr200173z . PMID 22176580 .
^ Scharf DH, Heinekamp T, Remme N, Hortschansky P, Brakhage AA, Hertweck C (2012). „Biosynteza i funkcja gliotoksyny w Aspergillus fumigatus”. Appl Microbiol Biotechnol . 93 (2): 467–72. doi : 10.1007/s00253-011-3689-1 . PMID 22094977 . S2CID 689907 .
^ Szach, Darśana T.; Larsen, Bryan (1991). „Kliniczne izolaty drożdży wytwarzają substancję podobną do gliotoksyny”. mykopatologia . 116 (3): 203-8. doi : 10.1007/BF00436836 . PMID 1724551 . S2CID 12919491 .
^ Kupfahl C, Ruppert T, Dietz A, Geginat G, Hof H (2007). „Gatunki Candida nie wytwarzają in vitro immunosupresyjnego metabolitu wtórnego gliotoksyny” . FEMS Drożdże Rez . 7 (6): 986–92. doi : 10.1111/j.1567-1364.2007.00256.x . PMID 17537180 .
^ Kosalec I, Puel O, Delaforge M, Kopjar N, Antolovic R, Jelic D, Matica B, Galtier P, Pepeljnjak S (2010). „Izolacja i cytotoksyczność metabolitów o niskiej masie cząsteczkowej Candida albicans”. Biologia przednia . 13 (13): 6893–904. doi : 10.2741/3197 . PMID 18508703 .
^ ^a ^b ^c ^d McDougall, JK (1969). „Przeciwwirusowe działanie gliotoksyny”. Archiv für die gesamte Virusforschung . 27 (2–4): 255–267. doi : 10.1007/BF01249648 . PMID 4313024 . S2CID 7184381 .
^ Kwon-Chung, Kyung J.; Sugui, Janyce A. (2009). „Co wiemy o roli gliotoksyny w patobiologii Aspergillus fumigatus?” . Mikologia medyczna . 47 : S97–103. doi : 10.1080/13693780802056012 . PMC 2729542 . PMID 18608908 .
^ ^a ^b Pardo, Julian; Urban, Christin; Galvez, Eva M.; Ekert, Paweł G.; Müller, Uwe; Kwon-Chung, czerwiec; Lobigs, Mario; Müllbacher, Arno; Wallich, Reinhard; Borner, Christoph; Simon, Markus M. (2006). „Mitochondrialne białko Bak ma kluczowe znaczenie dla apoptozy indukowanej gliotoksyną i krytycznym czynnikiem gospodarza wirulencji Aspergillus fumigatus u myszy” . Journal of Cell Biology . 174 (4): 509–19. doi : 10.1083/jcb.200604044 . PMC 2064257 . PMID 16893972 .
^ ^a ^b ^c ^d ^e Dolan, Stephen K.; o'Keeffe, Grainne; Jones, Gary W.; Doyle, Sean (2015). „Odporność nie jest daremna: biosynteza gliotoksyny, funkcjonalność i użyteczność” (PDF) . Trendy w mikrobiologii . 23 (7): 419–28. doi : 10.1016/j.tim.2015.02.005 . PMID 25766143 .
^ Witryna dotycząca aspergilozy. (nd). Witryna Aspergillus i Aspergiloza. Pobrano 8 maja 2017 r. z http://www.aspergillus.org.uk/content/aspergillosis-2
Bibliografia _ Keller, NP (2009). „Patogeneza Aspergillus fumigatus w inwazyjnej aspergilozie” . Recenzje mikrobiologii klinicznej . 22 (3): 447–65. doi : 10.1128/cmr.00055-08 . PMC 2708386 . PMID 19597008 .
^ ^a ^b „Karta charakterystyki: gliotoksyna” (PDF) .

Dalsza lektura

Mullbacher, A.; Waring, P.; Eichner, RD (1985). „Identyfikacja czynnika w kulturach Aspergillus fumigatus wykazujących aktywność antyfagocytarną i immunomodulującą in vitro” . Mikrobiologia . 131 (5): 1251–1258. doi : 10.1099/00221287-131-5-1251 . PMID 2410548 .
Shah, Darshana T.; Larsen, Bryan (1991). „Kliniczne izolaty drożdży wytwarzają substancję podobną do gliotoksyny”. mykopatologia . 116 (3): 203–208. doi : 10.1007/BF00436836 . PMID 1724551 . S2CID 12919491 .
Jones, RW; Hancock, JG (1988). „Mechanizm działania gliotoksyny i czynniki pośredniczące we wrażliwości na gliotoksynę” . Mikrobiologia . 134 (7): 2067–2075. doi : 10.1099/00221287-134-7-2067 .
Schweizer, Matthias; Richter, Christoph (1994). „Gliotoksyna stymuluje uwalnianie Ca2 + z nienaruszonych mitochondriów wątroby szczura”. Biochemia . 33 (45): 13401–13405. doi : 10.1021/bi00249a028 . PMID 7524661 .
Scharf, Daniel H.; Brakhage, Axel A.; Mukherjee, Prasun K. (2016). „Gliotoksyna – zmora czy dobrodziejstwo?” . Mikrobiologia Środowiskowa . 18 (4): 1096–1109. doi : 10.1111/1462-2920.13080 . PMID 26443473 .
Puri, Alka; Ahmad, Ajaz; Panda, Bibhu Prasad (2009). „Opracowanie opartej na HPTLC metody diagnostycznej inwazyjnej aspergilozy”. Chromatografia Biomedyczna . 24 (8): 887–92. doi : 10.1002/bmc.1382 . PMID 20033890 .

[1] Borthwick AD (2012). „2,5-Diketopiperazyny: synteza, reakcje, chemia lecznicza i bioaktywne produkty naturalne”. Recenzje chemiczne . 112 (7): 3641–3716. doi : 10.1021/cr200398y . PMID 22575049 .

[2] Jiang, CS; Muller, WEG; Schroder, HC; Guo, Y.-W. (2012). „Metabolity zawierające dwusiarczki i wielosiarczki z organizmów morskich”. chemia ks . 112 (4): 2179–2207. doi : 10.1021/cr200173z . PMID 22176580 .

[Scharf-3] Scharf DH, Heinekamp T, Remme N, Hortschansky P, Brakhage AA, Hertweck C (2012). „Biosynteza i funkcja gliotoksyny w Aspergillus fumigatus”. Appl Microbiol Biotechnol . 93 (2): 467–72. doi : 10.1007/s00253-011-3689-1 . PMID 22094977 . S2CID 689907 .

[4] Szach, Darśana T.; Larsen, Bryan (1991). „Kliniczne izolaty drożdży wytwarzają substancję podobną do gliotoksyny”. mykopatologia . 116 (3): 203-8. doi : 10.1007/BF00436836 . PMID 1724551 . S2CID 12919491 .

[Kupfahl-5] Kupfahl C, Ruppert T, Dietz A, Geginat G, Hof H (2007). „Gatunki Candida nie wytwarzają in vitro immunosupresyjnego metabolitu wtórnego gliotoksyny” . FEMS Drożdże Rez . 7 (6): 986–92. doi : 10.1111/j.1567-1364.2007.00256.x . PMID 17537180 .

[Kosalec-6] Kosalec I, Puel O, Delaforge M, Kopjar N, Antolovic R, Jelic D, Matica B, Galtier P, Pepeljnjak S (2010). „Izolacja i cytotoksyczność metabolitów o niskiej masie cząsteczkowej Candida albicans”. Biologia przednia . 13 (13): 6893–904. doi : 10.2741/3197 . PMID 18508703 .

[ArV-7] McDougall, JK (1969). „Przeciwwirusowe działanie gliotoksyny”. Archiv für die gesamte Virusforschung . 27 (2–4): 255–267. doi : 10.1007/BF01249648 . PMID 4313024 . S2CID 7184381 .

[8] Kwon-Chung, Kyung J.; Sugui, Janyce A. (2009). „Co wiemy o roli gliotoksyny w patobiologii Aspergillus fumigatus?” . Mikologia medyczna . 47 : S97–103. doi : 10.1080/13693780802056012 . PMC 2729542 . PMID 18608908 .

[Pardo2006-9] Pardo, Julian; Urban, Christin; Galvez, Eva M.; Ekert, Paweł G.; Müller, Uwe; Kwon-Chung, czerwiec; Lobigs, Mario; Müllbacher, Arno; Wallich, Reinhard; Borner, Christoph; Simon, Markus M. (2006). „Mitochondrialne białko Bak ma kluczowe znaczenie dla apoptozy indukowanej gliotoksyną i krytycznym czynnikiem gospodarza wirulencji Aspergillus fumigatus u myszy” . Journal of Cell Biology . 174 (4): 509–19. doi : 10.1083/jcb.200604044 . PMC 2064257 . PMID 16893972 .

[Dolan2015-10] Dolan, Stephen K.; o'Keeffe, Grainne; Jones, Gary W.; Doyle, Sean (2015). „Odporność nie jest daremna: biosynteza gliotoksyny, funkcjonalność i użyteczność” (PDF) . Trendy w mikrobiologii . 23 (7): 419–28. doi : 10.1016/j.tim.2015.02.005 . PMID 25766143 .

[11] Witryna dotycząca aspergilozy. (nd). Witryna Aspergillus i Aspergiloza. Pobrano 8 maja 2017 r. z http://www.aspergillus.org.uk/content/aspergillosis-2

[12] Bibliografia _ Keller, NP (2009). „Patogeneza Aspergillus fumigatus w inwazyjnej aspergilozie” . Recenzje mikrobiologii klinicznej . 22 (3): 447–65. doi : 10.1128/cmr.00055-08 . PMC 2708386 . PMID 19597008 .

[scbt-13] „Karta charakterystyki: gliotoksyna” (PDF) .