Resiniferatoksyna

W przypadku innych zastosowań zobacz RTX .
Resiniferatoksyna
Resiniferatoxin.svg
Nazwy
nazwa IUPAC
[(1 R ,2 R ,6 R ,10 S ,11 R ,13 R ,15 R ,17 R )-13-Benzylo-6-hydroksy-4,17-dimetylo-5-okso-15-(prop- 1-en-2-ylo)-12,14,18-trioksapentacyklo[11.4.1.0 1,10.0 2,6.0 11,15 ]oktadeka-3,8 - dien- 8 -ylo]metyl 2-( 4-hydroksy-3-metoksyfenylo)octan
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
Siatka żywiciferatoksyna
UNII
  • InChI=1S/C37H40O9/c1-21(2)35-17-23(4)37-27(33(35)44-36(45-35,46-37)19-24-9-7-6- 8-10-24)14-26(18-34(41)30(37)13-22(3)32(34)40)20-43-31(39)16-25-11-12-28( 38)29(15-25)42-5/h6-15,23,27,30,33,38,41H,1,16-20H2,2-5H3/t23-,27+,30-,33-, 34-,35-,36-,37-/m1/s1  ☒ N
    Klucz: DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N  check Y
  • C[C@@H]1C[C@]2([C@H]3[C@H]4[C@]1([C@@H]5C=C(C(=O)[C@ ]5(CC(=C4)COC(=O)Cc6ccc(c(c6)OC)O)O)C)O[C@](O3)(O2)Cc7ccccc7)C(=C)C
Nieruchomości
C 37 H 40 O 9
Masa cząsteczkowa 628,718 g·mol -1
Gęstość 1,35 ± 0,1 g/cm 3
nierozpuszczalny w wodzie i heksanie, rozpuszczalny w octanie etylu, etanolu, metanolu, acetonie, chloroformie i dichlorometanie.
O ile nie zaznaczono inaczej, dane dotyczą materiałów w ich stanie normalnym (w temperaturze 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒  N ( co to jest check☒ Y N ?)
Resiniferatoksyna
Ciepło Powyżej piku ( wysoce toksyczny ze względu na ostrość zgodnie z definicją aktywacji TRPV1)
Skala Scoville’a 16 000 000 000 SHU

Resiniferatoksyna ( RTX ) to naturalnie występująca substancja chemiczna występująca w wilczomleczu żywicznym ( Euphorbia resinifera ), roślinie kaktusopodobnej powszechnie występującej w Maroku , oraz w Euphorbia poissonii występującej w północnej Nigerii . Jest silnym funkcjonalnym analogiem kapsaicyny , aktywnego składnika papryczek chili .

Aktywność biologiczna

Resiniferatoksyna ma wynik 16 miliardów jednostek ciepła w skali Scoville'a , co sprawia, że ​​czysta żywica jest około 500 do 1000 razy gorętsza niż czysta kapsaicyna . Resiniferatoksyna aktywuje przejściowy receptor waniloidowy 1 (TRPV1) w subpopulacji pierwotnych doprowadzających neuronów czuciowych zaangażowanych w nocycepcję , przenoszenie bólu fizjologicznego . TRPV1 jest kanałem jonowym w błonie komórkowej neuronów czuciowych i stymulacja żywicyferatoksyną powoduje, że ten kanał jonowy staje się przepuszczalny dla kationów , zwłaszcza wapnia . Napływ kationów powoduje depolaryzację neuronu, przesyłając sygnały podobne do tych, które zostałyby przesłane, gdyby unerwiona tkanka uległa spaleniu lub uszkodzeniu. Po tej stymulacji następuje odczulenie i działanie przeciwbólowe , częściowo dlatego, że zakończenia nerwowe obumierają w wyniku przeciążenia wapniem.

Całkowita synteza

Rycina 1. Częściowa synteza pochodnej żywicyferatoksyny w oparciu o metodę zaproponowaną przez grupę Wendera z Uniwersytetu Stanforda. Ta częściowa synteza pokazuje, jak stworzyć trójpierścieniowy szkielet RTX

Całkowita synteza (+)-resiniferatoksyny została ukończona przez grupę Wendera na Uniwersytecie Stanforda w 1997 r. Proces rozpoczyna się od materiału wyjściowego w postaci 1,4-pentadien-3-olu i składa się z ponad 25 znaczących etapów. Od 2007 r. Była to jedyna pełna synteza dowolnego członka rodziny cząsteczek dafnanu.

Jednym z głównych wyzwań w syntezie cząsteczki takiej jak żywica iferatoksyna jest utworzenie trójpierścieniowego szkieletu struktury. Grupie Wendera udało się utworzyć pierwszy pierścień struktury, najpierw syntetyzując Strukturę 1 na ryc. 1. Redukując keton Struktury 1, a następnie utleniając jądro furanu za pomocą m-CPBA i przekształcając powstałą grupę hydroksylową w oksyoctan, Struktura 2 można uzyskać. Struktura 2 zawiera pierwszy pierścień trójpierścieniowej struktury RTX. Reaguje poprzez cykloaddycję oksydopirylu po ogrzaniu z DBU w acetonitrylu w celu utworzenia Struktury 4 poprzez Półprodukt 3. Aby utworzyć Strukturę 5 ze Struktury 4, wymaganych jest kilka etapów syntezy, a głównym celem jest ustawienie gałęzi allilowej siedmioczłonowego pierścienia w konformacji trans . Po osiągnięciu tej konformacji może nastąpić cyklizacja Struktury 5 za pośrednictwem cyrkonocenu, a utlenienie powstałej grupy hydroksylowej za pomocą TPAP da Strukturę 6. Struktura 6 zawiera wszystkie trzy pierścienie szkieletu RTX i można ją następnie przekształcić w żywicyferatoksynę w dodatkowych etapach syntezy dołączenie wymaganych grup funkcyjnych.

Alternatywne podejście do syntezy szkieletu trójpierścieniowego wykorzystuje radykalne reakcje w celu utworzenia pierwszego i trzeciego pierścienia w jednym etapie, a następnie utworzenia pozostałego pierścienia. Zostało zaproponowane przez grupę Inoue z Uniwersytetu Tokijskiego .

Toksyczność

Żywiferatoksyna o stężeniu 16 miliardów jednostek Scoville'a jest raczej toksyczna i może powodować oparzenia chemiczne w niewielkich ilościach. Podstawowym działaniem żywicyferatoksyny jest aktywacja neuronów czuciowych odpowiedzialnych za percepcję bólu. Jest to obecnie najsilniejszy znany agonista TRPV1, posiadający ~500 razy większe powinowactwo wiązania z TRPV1 niż kapsaicyna , aktywny składnik ostrych papryczek chili, takich jak produkowane przez Capsicum annuum . Dla szczurów LD50 po przyjęciu doustnym wynosi 148,1 mg/kg. Doświadczenia na zwierzętach na szczurach sugerują, że u ludzi spożycie 1,672 g może zakończyć się śmiercią lub poważnym uszczerbkiem na zdrowiu. Po spożyciu doustnym powoduje silny palący ból w ilościach submikrogramowych (mniejszych niż 1/1 000 000 grama).

Badania

Sorrento Therapeutics opracowuje RTX jako środek łagodzący ból w przypadku zaawansowanych postaci raka .

Kiedyś uważano, że właściwości RTX odczulające nerwy są przydatne w leczeniu pęcherza nadreaktywnego (OAB), ponieważ zapobiegają przekazywaniu przez pęcherz „odczuć pilności” do mózgu, w podobny sposób, w jaki mogą zapobiegać przekazywaniu sygnałów bólu przez nerwy; RTX nigdy nie uzyskał FDA na takie zastosowanie. RTX był już wcześniej badany w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego , nieżytu nosa i przedwczesnego wytrysku (PE).

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Źródło: „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Resiniferatoxin&oldid=1138335764 ”