anandamid
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ) -N- (2-hydroksyetylo)ikoza-5,8,11,14-tetraenamid |
|
| Inne nazwy N -arachidonoiloetanoloamina arachidonoiloetanoloamid |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Siatka | anandamid |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 22 H 37 NIE 2 | |
| Masa cząsteczkowa | 347,53 g/mol |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Anandamid ( ANA ), znany również jako N -arachidonoiloetanoloamina ( AEA ), jest neuroprzekaźnikiem kwasów tłuszczowych . Anandamid był pierwszym endokannabinoidem : bierze udział w układzie endokannabinoidowym organizmu poprzez wiązanie się z receptorami kannabinoidowymi , tymi samymi receptorami, na które działa psychoaktywny związek THC w konopiach indyjskich . Anandamid występuje w prawie wszystkich tkankach wielu zwierząt. Anandamid został również znaleziony w roślinach, w tym w niewielkich ilościach w czekoladzie. Nazwa „anandamid” pochodzi od sanskryckiego słowa ananda , które oznacza „radość, błogość , zachwyt ” plus amid .
Anandamid pochodzi z nieutleniającego metabolizmu kwasu arachidonowego , niezbędnego kwasu tłuszczowego omega-6 . Jest syntetyzowany z N -arachidonoilofosfatydyloetanoloaminy wieloma szlakami. Jest rozkładany głównie przez hydrolazę amidów kwasów tłuszczowych (FAAH), który przekształca anandamid w etanoloaminę i kwas arachidonowy. Jako takie, inhibitory FAAH prowadzą do podwyższonych poziomów anandamidu i są poszukiwane do celów terapeutycznych.
Anandamid jest również badany pod kątem jego roli w neuropatii/neuropatii cukrzycowej, a także w zmniejszaniu stanu zapalnego związanego z uszkodzeniem nerek.
Funkcje fizjologiczne
Anandamid został po raz pierwszy opisany (i nazwany) w 1992 roku przez Raphaela Mechoulama i jego członków laboratorium WA Devane'a i Lumíra Hanuša .
Efekty anandamidu mogą wystąpić w ośrodkowym lub obwodowym układzie nerwowym. W tych różnych efektach pośredniczą przede wszystkim receptory kannabinoidowe CB 1 w ośrodkowym układzie nerwowym i receptory kannabinoidowe CB 2 na obwodzie. Te ostatnie są głównie zaangażowane w funkcje układu odpornościowego . Pierwotnie odkryto, że receptory kannabinoidowe są wrażliwe na Δ 9 - tetrahydrokannabinol (Δ 9 -THC, powszechnie nazywany THC), który jest głównym psychoaktywnym kannabinoidem występującym w konopiach indyjskich . Odkrycie anandamidu było wynikiem badań nad CB 1 i CB 2 , ponieważ nieuniknione było odkrycie, że naturalnie występująca (endogenna) substancja chemiczna wpływa na te receptory.
zarodka we wczesnym stadium w postaci blastocysty do macicy . Dlatego kannabinoidy, takie jak Δ 9 -THC, mogą wpływać na procesy podczas najwcześniejszych etapów ciąży u ludzi. Szczyt anandamidu w osoczu występuje podczas owulacji i dodatnio koreluje z szczytowymi poziomami estradiolu i gonadotropin , co sugeruje, że mogą one być zaangażowane w regulację poziomów anandamidu. Następnie anandamid został zaproponowany jako biomarker niepłodności , ale jak dotąd brakuje mu jakichkolwiek wartości predykcyjnych , aby można go było zastosować klinicznie.
w ostrych korzystnych efektach ćwiczeń (określanych jako euforia biegacza ) u myszy pośredniczy anandamid. Anandamid jest prekursorem klasy substancji fizjologicznie czynnych, prostamidów . W 2007 roku stwierdzono, że anandamid hamuje proliferację niektórych ludzkich linii komórkowych raka piersi in vitro .
Anandamid znajduje się w czekoladzie wraz z dwiema substancjami, które mogą naśladować działanie anandamidu, N -oleoiloetanoloaminą i N -linoleoiloetanoloaminą.
Ponadto anandamid i inne endokannabinoidy znajdują się w organizmie modelowym Drosophila melanogaster (muszka owocowa), chociaż u żadnych owadów nie znaleziono receptorów CB.
Wpływ na zachowanie
Rola układu endokannabinoidowego w zachowaniu i nastroju jest wciąż przedmiotem badań. Wydaje się, że zarówno receptory CB1, jak i CB2 (miejsce wiązania anandamidu) odgrywają rolę w identyfikacji pozytywnej i negatywnej interpretacji środowiska i otoczenia. W modelach zwierzęcych anandamid odgrywa rolę w interpretacji bodźca; w szczególności optymizm i pesymizm w obecności niejednoznacznej wskazówki. Wykazano, że anandamid zaburza pamięć roboczą u szczurów, podczas gdy THC (związek zawarty w konopiach indyjskich, który wiąże się z receptorami CB1 i CB2) również wykazuje deficyt pamięci roboczej. Trwają badania mające na celu zbadanie, jaką rolę odgrywa anandamid w zachowaniach ludzi, takich jak jedzenie, wzorce snu i łagodzenie bólu.
Ten wiążący związek anandamidu i CB1/CB2 wydaje się odgrywać rolę w neuroprzekaźnictwie dopaminy, serotoniny, GABA i glutaminianu. Obecnie istnieją zachęcające, choć embrionalne, dowody na to, że marihuana lecznicza może być stosowana w leczeniu szeregu zaburzeń psychicznych. Pojawiają się potwierdzające wyniki dla niektórych kluczowych izolatów, jednak klinicyści muszą pamiętać o szeregu normatywnych i związanych z bezpieczeństwem pracy, zwłaszcza jeśli rozpoczynają formuły z wyższą dawką THC.
Anandamid wstrzyknięty bezpośrednio do jądra półleżącego mózgu związanego z nagrodą w przodomózgowiu zwiększa przyjemne reakcje szczurów na satysfakcjonujący smak sacharozy, a także zwiększa spożycie pokarmu. Zwiększenie ilości anandamidu wydaje się zwiększać wewnętrzną wartość pożywienia, niekoniecznie poprzez stymulację apetytu lub głodu.
Chociaż potrzeba więcej informacji naukowych, porównując wpływ THC/anandamidu, można wywnioskować, że anandamid odgrywa rolę w głodzie, śnie, modulacji bólu, pamięci roboczej, identyfikacji nowości i interpretacji środowiska.
Synteza i degradacja
U ludzi anandamid jest biosyntetyzowany z N -arachidonoilofosfatydyloetanoloaminy (NAPE). Z kolei NAPE powstaje w wyniku przeniesienia kwasu arachidonowego z lecytyny do wolnej aminy cefaliny za pośrednictwem enzymu N -acylotransferazy . Synteza anandamidu z NAPE zachodzi wieloma szlakami i obejmuje enzymy, takie jak fosfolipaza A2 , fosfolipaza C i fosfolipaza D hydrolizująca N-acetylofosfatydyloetanoloaminę (NAPE-PLD).
Struktura krystaliczna NAPE-PLD w kompleksie z fosfatydyloetanoloaminą i dezoksycholanem pokazuje, w jaki sposób anandamid kannabinoidowy jest generowany z błonowych N -acylofosfatydyloetanoloamin (NAPE) i ujawnia, że kwasy żółciowe – które są głównie zaangażowane w wchłanianie lipidów w jelicie cienkim – modulują jego biogeneza.
Endogenny anandamid występuje na bardzo niskim poziomie i ma bardzo krótki okres półtrwania dzięki działaniu enzymu hydrolazy amidu kwasu tłuszczowego (FAAH), który rozkłada go na wolny kwas arachidonowy i etanoloaminę . Badania prosiąt pokazują, że poziom kwasu arachidonowego i innych niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie wpływa na poziom anandamidu i innych endokannabinoidów w mózgu. Karmienie myszy dietą wysokotłuszczową zwiększa poziom anandamidu w wątrobie i zwiększa lipogenezę . Sugeruje to, że anandamid może odgrywać rolę w rozwoju otyłości, przynajmniej u gryzoni.
Paracetamol (zwany acetaminofenem w USA i Kanadzie) jest metabolicznie łączony z kwasem arachidonowym przez FAAH, tworząc AM404 . Ten metabolit paracetamolu jest silnym agonistą receptora waniloidowego TRPV1 , słabym agonistą zarówno receptorów CB 1 , jak i CB 2 oraz inhibitorem wychwytu zwrotnego anandamidu. W rezultacie poziom anandamidu w organizmie i mózgu jest podwyższony. W ten sposób paracetamol działa jako prolek dla metabolitu kannabimimetycznego. To działanie może być częściowo lub całkowicie odpowiedzialne za przeciwbólowe paracetamolu.
Transportery endokannabinoidowe dla anandamidu i 2-arachidonoiloglicerolu obejmują białka szoku cieplnego ( Hsp70s ) i białka wiążące kwasy tłuszczowe (FABP).
Stwierdzono, że anandamid preferuje cholesterol i ceramid bardziej niż inne lipidy błonowe , a cholesterol może zachowywać się dla niego jako partner wiążący, a po początkowej interakcji, w której pośredniczy ustanowienie wiązania wodorowego , endokannabinoid jest przyciągany do wnętrza błony , gdzie tworzy kompleks molekularny z cholesterolem po funkcjonalnej adaptacji konformacji do środowiska błony apolarnej , a stamtąd kompleks jest dalej kierowany do receptora kannabinoidowego (CB1) i na zewnątrz.
Badania i produkcja
Czarny pieprz zawiera alkaloid gwinezynę , który jest inhibitorem wychwytu zwrotnego anandamidu . Może zatem nasilać działanie fizjologiczne anandamidu.
Przyjmowanie małych dawek anandamidu ma działanie przeciwlękowe , ale przyjmowanie dużych dawek wstrzykiwanych bezpośrednio do płynu mózgowego myszy wykazuje wyraźną apoptozę komórek (zaprogramowaną śmierć komórki) in vitro , w przeciwieństwie do martwicy . Chociaż zaprzecza temu inne badanie przeprowadzone zarówno in vitro , jak i in vivo , pokazujące wzrost neuronów w tej samej sytuacji.
Badania sugerują, że endokannabinoidy zaburzają homeostazę w organizmie na kilka sposobów, albo poprzez pobudzanie uczucia głodu i przyjmowania pokarmu, albo poprzez przesuwanie bilansu energetycznego w organizmie w kierunku magazynowania energii. Zaobserwowano również wynikający z tego spadek wydatku energetycznego.
W innym badaniu na szczurach wykazano, że zmniejszenie sygnalizacji AEA poprzez nadekspresję FAAH w kompleksie podstawno-bocznym ciała migdałowatego (BLA) wydaje się niezawodnie zmniejszać pomiary lęku i ogólny poziom kortykosteronu, podstawowego glukokortykoidu u zwierząt, takich jak ptaki, gryzonie, gady i płazy odpowiedzialne za regulacja energii, reakcje immunologiczne i stresowe. Jest to podobne do głównego glukokortykoidu kortyzolu u ludzi. Wykazano, że zmniejszenie AEA w BLA tłumi zachowania lękowe, a także promuje wygaszanie strachu. Sugeruje to możliwe zaangażowanie interwencji AEA w przyszłości w leczeniu zaburzeń psychicznych. Jednak potrzebne są dalsze prace w tej dziedzinie badań, aby wzmocnić to przekonanie, ponieważ obecnie uważa się, że zmniejszona sygnalizacja anandamidu obejmuje receptory CB1, a także interakcje GABAergiczne i glutaminergiczne.
Korowa transmisja glutaminergiczna może być modulowana przez endokannabinoidy podczas przyzwyczajenia do stresu i strachu. Uważa się, że interakcja glutaminergiczna w BLA odpowiedzialna za zmiany lęku normalizuje zachowania podobne do lęku wywołane stresem. Obecne badanie wykazało, że wlew agonisty receptora GluK1, ATPA, do BLA wzmocnił neuroprzekaźnictwo GABAergiczne, które obecnie uważa się za odgrywające dużą rolę w zmniejszaniu objawów lękowych.
Dodatkowo, EC wraz z AEA zostały podkreślone ze względu na ich potencjalny udział w rozwoju otyłości i szkodliwym wpływie na metabolizm lipidów i glukozy, co może przyczyniać się do insulinooporności i niedoboru, z których oba są dużym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Stwierdzono, że blokada receptorów CB1 znacznie poprawia oporność na lipidy i profil lipidowy u osób otyłych, ale może również zwiększać gromadzenie się tłuszczu poprzez zwiększone spożycie pokarmu, faworyzowaną lipogenezę i zmniejszony wydatek energetyczny. Może to dotyczyć również odległych układów, takich jak trzustka, wątroba, tkanka tłuszczowa i mięśnie szkieletowe, z zapaleniem i apoptozą w przypadku trzustki. Hamowanie CB1R za pomocą obwodowo ograniczonych antagonistów/odwrotnych agonistów może pomóc w leczeniu neuropatii cukrzycowej i neuropatii. Agoniści CB2R mogą również okazać się obiecujący w leczeniu zapalenia, które przyczynia się do uszkodzenia nerek.
AEA była związana z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby lub NAFLD , ciężkością, obecnością niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i zwłóknieniem . Dane sugerują, że AEA jest markerem choroby kardiometabolicznej i ciężkości NAFLD. NAFLD może przejść do cięższych chorób, takich jak NASH, marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy.
Zgłoszono, że Szkotka z rzadką mutacją genetyczną w genie FAAH, w wyniku czego podwyższony poziom anandamidu, była odporna na lęk, niezdolna do odczuwania strachu i niewrażliwa na ból. Częste oparzenia i skaleczenia, których doznała z powodu hipoalgezji, zagoiły się szybciej, niż się spodziewano.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- Czy anandamid może być brakującym ogniwem do „haju biegacza”? Dostęp 2015-10-31
- Sparling PB, Giuffrida A, Piomelli D, Rosskopf L, Dietrich A (grudzień 2003). „Ćwiczenia aktywują system endokannabinoidowy” . NeuroReport . 14 (17): 2209–2211. doi : 10.1097/00001756-200312020-00015 . PMID 14625449 . S2CID 1971671 .
