metoksyfluran
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Penthrane, Metofane, Penthrox, Penthrop i inni |
| Inne nazwy | eter 2,2-dichloro-1,1-difluoroetylowo-metylowy |
| AHFS / Drugs.com | Informacje o lekach konsumenckich |
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podawania |
Wdychane |
| Klasa narkotykowa | Lotny środek znieczulający |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Metabolizm | 70% |
| Początek akcji | Szybki |
| Czas działania | Kilka minut |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.000.870 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C3H4Cl2F2O _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 164,96 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Metoksyfluran , sprzedawany między innymi pod marką Penthrox , jest lekiem wziewnym stosowanym głównie w celu zmniejszenia bólu po urazie. Może być również stosowany przy krótkotrwałych epizodach bólu w wyniku zabiegów medycznych. Początek uśmierzania bólu jest szybki i krótkotrwały. Stosowanie jest zalecane wyłącznie pod bezpośrednim nadzorem lekarza.
Częste działania niepożądane obejmują niepokój , ból głowy, senność , kaszel i nudności. Poważne działania niepożądane mogą obejmować problemy z nerkami , problemy z wątrobą , niskie ciśnienie krwi i złośliwą hipertermię . Nie jest jasne, czy jest to bezpieczne zarówno w ciąży , jak iw okresie karmienia piersią . Jest zalecany tylko osobom, które mają normalny poziom świadomości oraz stabilne ciśnienie krwi i tętno. Jest klasyfikowany jako lotny środek znieczulający .
Po raz pierwszy został wykonany w 1948 roku przez Williama T. Millera i wszedł do użytku medycznego w latach sześćdziesiątych. Był używany jako środek znieczulający od jego wprowadzenia w 1960 roku do późnych lat 70-tych. W 1999 roku producent zaprzestał stosowania metoksyfluranu w Stanach Zjednoczonych, aw 2005 roku Food and Drug Administration wycofała go z rynku. Jest nadal używany w Nowej Zelandii, Australii, Irlandii i Wielkiej Brytanii w leczeniu bólu.
Zastosowanie medyczne
Metoksyfluran stosuje się w celu złagodzenia umiarkowanego lub silnego bólu w wyniku urazu. Może być również stosowany przy krótkotrwałych epizodach bólu w wyniku zabiegów.
Każda dawka trwa około 30 minut. Uśmierzanie bólu rozpoczyna się po 6-8 oddechach i trwa przez kilka minut po zaprzestaniu inhalacji. Maksymalna zalecana dawka wynosi 6 mililitrów dziennie lub 15 mililitrów tygodniowo ze względu na ryzyko wystąpienia problemów z nerkami i nie zaleca się stosowania w kolejnych dniach. Pomimo potencjalnych problemów z nerkami, gdy jest stosowany w dawkach znieczulających, nie zgłoszono żadnych znaczących działań niepożądanych, gdy jest stosowany w niższych dawkach (do 6 mililitrów) stosowanych do łagodzenia bólu. Ze względu na ryzyko toksycznego działania na nerki metoksyfluran jest przeciwwskazany u osób z istniejącą wcześniej chorobą nerek lub cukrzyca i nie zaleca się jego podawania w połączeniu z tetracyklinami lub innymi lekami potencjalnie nefrotoksycznymi lub indukującymi enzymy .
Samodzielnie podaje się go dzieciom i dorosłym za pomocą ręcznego inhalatora. Nieopioidowa alternatywa dla morfiny , jest również łatwiejsza w użyciu niż podtlenek azotu . Przenośny, jednorazowy inhalator wraz z pojedynczą 3-mililitrową fiolką metoksyfluranu z brązowego szkła umożliwia osobom przytomnym i stabilnym hemodynamicznie (w tym dzieciom w wieku powyżej 5 lat) samodzielne podanie leku pod nadzorem.
W opiece przedszpitalnej Penthrox stanowi alternatywę dla Entonoxu , ponieważ jest mniejszy, lżejszy i nie jest przeciwwskazany przy urazach klatki piersiowej.
Skutki uboczne
Panuje zgoda co do tego, że stosowanie metoksyfluranu powinno być ograniczone tylko do osób zdrowych, w sytuacjach, w których daje on określone korzyści, a nawet wtedy tylko w dawkach mniejszych niż 2,5 godziny MAC. Narodowy Instytut Bezpieczeństwa i Higieny Pracy utrzymuje zalecany limit narażenia na metoksyfluran jako odlotowy gaz znieczulający na poziomie 2 ppm (13,5 mg/m 3 ) w ciągu 60 minut.
Nerka
Pierwsze doniesienie o nefrotoksyczności pojawiło się w 1964 r., kiedy Paddock i współpracownicy zgłosili trzy przypadki ostrego uszkodzenia nerek , z których dwa podczas sekcji zwłok wykazały obecność kryształów szczawianu wapnia w kanalikach nerkowych. W 1966 roku Crandell i współpracownicy opisali serię, w której u 17/95 (18%) pacjentów rozwinął się nietypowy typ nefropatii po operacjach, w których jako środek znieczulający zastosowano metoksyfluran. Ten szczególny rodzaj przewlekłej choroby nerek charakteryzował się oporną na wazopresynę niewydolnością nerek o dużej wydajności (produkcja dużych objętości słabo zagęszczonego moczu) z ujemnym bilansem płynów, wyraźną utratą masy ciała, zwiększeniem stężenia sodu, chlorków, osmolalności i azotu mocznikowego w surowicy. Mocz tych pacjentów miał stosunkowo stały ciężar właściwy i osmolalność bardzo podobną do osocza. Co więcej, wysokie wydalanie moczu utrzymywało się w teście prowokacyjnym pozbawienia płynów. Większość przypadków ustąpiła w ciągu 2-3 tygodni, ale objawy dysfunkcji nerek utrzymywały się przez ponad rok w 3 z tych 17 przypadków (18%) i ponad dwa lata w jednym przypadku (6%).
W porównaniu z halotanem , metoksyfluran powoduje zależne od dawki zaburzenia czynności nerek . Autorzy wykazali, że subkliniczna nefrotoksyczność wystąpiła po podaniu metoksyfluranu przy minimalnym stężeniu pęcherzykowym (MAC) przez 2,5 do 3 godzin (2,5 do 3 godzin MAC), podczas gdy jawna toksyczność była obecna u wszystkich pacjentów po dawkach większych niż pięć godzin MAC. Badanie to dostarczyło modelu, który będzie używany do oceny nefrotoksyczności anestetyków wziewnych przez następne dwie dekady. Ponadto jednoczesne stosowanie tetracyklin Zgłaszano, że metoksyfluran powoduje śmiertelną toksyczność nerkową.
Wątroba
Doniesienia o ciężkiej, a nawet śmiertelnej hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem metoksyfluranu zaczęły pojawiać się w 1966 roku.
Mechanizm
Biodegradacja metoksyfluranu rozpoczyna się natychmiast. Toksyczne na nerki i wątrobę obserwowane po podaniu dawek środka znieczulającego można przypisać jednemu lub większej liczbie metabolitów wytwarzanych w wyniku O- demetylacji metoksyfluranu. Produkty tego procesu katabolicznego obejmują kwas metoksyfluorooctowy (MFAA), kwas dichlorooctowy (DCAA) i fluorek nieorganiczny. Nefrotoksyczność metoksyfluranu jest zależna od dawki i nieodwracalna, wynikająca z O-demetylacji metoksyfluranu do fluorku i DCAA. Nie jest do końca jasne, czy sam fluorek jest toksyczny — może po prostu być środek zastępczy dla innego toksycznego metabolitu . Jednoczesne tworzenie nieorganicznego fluorku i DCAA jest unikalne dla biotransformacji metoksyfluranu w porównaniu z innymi anestetykami wziewnymi, a ta kombinacja jest bardziej toksyczna niż sam fluor. To może wyjaśniać, dlaczego powstawanie fluorków z metoksyfluranu jest związane z nefrotoksycznością, podczas gdy powstawanie fluorków z innych anestetyków wziewnych (takich jak enfluran i sewofluran ) nie.
Farmakokinetyka
współczynnik podziału olej:gaz około 950), co daje mu bardzo powolną farmakokinetykę [ potrzebne źródło ] (charakterystyka indukcji i pojawiania się); jest to niepożądane w przypadku rutynowego stosowania w warunkach klinicznych. Wstępne badania przeprowadzone w 1961 roku wykazały, że u niepremedykowanych zdrowych osób indukcja znieczulenia ogólnego metoksyfluranem- tlenem samodzielnie lub z podtlenkiem azotu było trudne lub wręcz niemożliwe przy użyciu dostępnych wówczas waporyzatorów. Stwierdzono konieczność podania dożylnego środka znieczulającego, takiego jak tiopental sodu, w celu zapewnienia płynnej i szybkiej indukcji. Stwierdzono ponadto, że po indukcji tiopentalem konieczne było podawanie podtlenku azotu przez co najmniej dziesięć minut, zanim odpowiednia ilość metoksyfluranu mogła zgromadzić się w krwioobiegu w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu znieczulenia. Stało się tak pomimo zastosowania wysokiego przepływu (litry/minutę) podtlenku azotu i tlenu oraz parowników dostarczających maksymalne możliwe stężenie metoksyfluranu.
Podobnie jak w przypadku farmakokinetyki indukcji, metoksyfluran charakteryzuje się bardzo powolnym i nieco nieprzewidywalnym procesem pojawiania się. Podczas początkowych badań klinicznych w 1961 r. średni czas do wystąpienia objawów po odstawieniu metoksyfluranu wynosił 59 minut po podaniu metoksyfluranu przez średni czas trwania 87 minut. Najdłuższy czas do wynurzenia wyniósł 285 minut, po 165 minutach podawania metoksyfluranu.
Farmakodynamika
Serce
Działanie metoksyfluranu na układ krążenia przypomina działanie eteru dietylowego. U psów znieczulenie metoksyfluranem powoduje umiarkowane obniżenie ciśnienia krwi przy minimalnych zmianach częstości akcji serca i nie ma istotnego wpływu na poziom cukru we krwi , epinefrynę lub norepinefrynę . Krwawienie i zwiększone ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla w tętnicach (PaCO 2 ) oba powodują dalsze spadki ciśnienia krwi, jak również wzrost poziomu glukozy we krwi, epinefryny i norepinefryny. U ludzi metoksyfluran powoduje pewne obniżenie ciśnienia krwi, ale pojemność minutowa serca , objętość wyrzutowa i całkowity opór obwodowy są tylko minimalnie obniżone. Jego wpływ na krążenie płucne jest znikomy i nie predysponuje serca do zaburzeń rytmu serca .
Płuca
W przeciwieństwie do eteru dietylowego, metoksyfluran jest znaczącym środkiem hamującym oddychanie. U psów metoksyfluran powoduje zależne od dawki zmniejszenie częstości oddechów i znaczne zmniejszenie minutowej objętości oddechowej , ze stosunkowo łagodnym zmniejszeniem objętości oddechowej . U ludzi metoksyfluran powoduje zależne od dawki zmniejszenie objętości oddechowej i minutowej, przy stosunkowo stałej częstości oddechów. Efektem netto tych zmian jest głęboka depresja oddechowa, o czym świadczy retencja CO 2 z towarzyszącym spadkiem ciśnienia tętniczego. pH (nazywa się to kwasicą oddechową ), gdy znieczulonym pacjentom pozwala się na spontaniczne oddychanie przez dowolny czas.
Ból
Chociaż wysoka rozpuszczalność metoksyfluranu we krwi jest często niepożądana, ta właściwość sprawia, że jest on przydatny w określonych sytuacjach – długo utrzymuje się w kompartmencie lipidowym organizmu, zapewniając sedację i działanie przeciwbólowe aż do okresu pooperacyjnego. Istnieją istotne dane wskazujące, że metoksyfluran jest skutecznym środkiem przeciwbólowym i uspokajającym w dawkach subanestetycznych. Nadzorowane samodzielne podawanie metoksyfluranu dzieciom i dorosłym może na krótko prowadzić do głębokiej sedacji i był on stosowany jako kontrolowany przez pacjenta środek przeciwbólowy podczas bolesnych zabiegów u dzieci w szpitalu oddziały ratunkowe . Podczas porodu podanie metoksyfluranu powoduje znacznie lepsze działanie przeciwbólowe, mniejsze pobudzenie psychoruchowe i tylko nieznacznie większą senność niż trichloroetylen.
Ośrodkowy układ nerwowy
Podobnie jak w przypadku innych anestetyków wziewnych , dokładny mechanizm działania nie jest jasno określony i prawdopodobnie obejmuje wiele celów molekularnych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Metoksyfluran jest dodatnim modulatorem allosterycznym receptorów GABA A i glicyny, co wykazano w badaniach elektrofizjologicznych . Mechanizm ten jest wspólny z alkoholami wywołującymi znieczulenie ogólne .
Właściwości chemiczne
Ze wzorem cząsteczkowym C 3 H 4 Cl 2 F 2 O i skondensowanym wzorem strukturalnym CHCl 2 CF 2 OCH 3 , nazwa metoksyfluranu Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC) to 2,2-dichloro-1, 1-difluoro-1-metoksyetan. Jest chlorowcowanym eterem w postaci klarownej, bezbarwnej cieczy , a jego pary mają silny owocowy aromat. Jest mieszalny z etanol , aceton , chloroform , eter dietylowy i oleje stałe . Jest rozpuszczalny w gumie .
Przy minimalnym stężeniu pęcherzykowym (MAC) wynoszącym 0,16% metoksyfluran jest niezwykle silnym środkiem znieczulającym. Jest silnym środkiem przeciwbólowym w stężeniach znacznie poniżej pełnych środków znieczulających. Ze względu na niską lotność i bardzo wysoką temperaturę wrzenia (104,8 ° C przy 1 atmosferze) metoksyfluran ma niską prężność par w temperaturze otoczenia i ciśnieniu atmosferycznym . Dlatego dość trudno jest odparować metoksyfluran przy użyciu konwencjonalnych waporyzatorów anestetycznych .
| Nieruchomość | Wartość |
|---|---|
| Temperatura wrzenia (przy 1 atmosferze ) | 104,8°C |
| Minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) | 0,16% |
| Prężność par (mmHg przy 20 °C) | 22,5 |
| Współczynnik podziału (krew: gaz) | 12 |
| Współczynnik podziału (olej:gaz) | 950 |
| Współczynnik podziału (olej:woda) | 400 |
| Ciężar właściwy w 25 °C | 1.42 |
| Punkt zapłonu | 63°C |
| Masa cząsteczkowa (g mol −1 ) | 164,97 |
| Równowaga para-ciecz (ml) | 208 |
| Granice palności | 7% w powietrzu |
| Niezbędny stabilizator chemiczny | Tak |
Wiązanie węgiel-fluor, składnik wszystkich związków fluoroorganicznych, jest najsilniejszym wiązaniem chemicznym w chemii organicznej. Co więcej, wiązanie to staje się krótsze i silniejsze, gdy więcej atomów fluoru jest dodawanych do tego samego węgla w danej cząsteczce. Z tego powodu fluoroalkany należą do najbardziej stabilnych chemicznie związków organicznych.
Historia
Metoksyfluran był używany od lat 70. XX wieku w Australii jako doraźny środek przeciwbólowy do krótkotrwałego stosowania przez Australijskie Siły Obronne i Siły Obronne Nowej Zelandii , australijskie pogotowie ratunkowe oraz St John Ambulance i Wellington Free Ambulance w Nowej Zelandii. Od 2018 roku jest również używany przez niektóre służby ratownictwa medycznego w Niemczech .
Wszystkie obecnie stosowane lotne środki znieczulające są związkami fluoroorganicznymi. Oprócz syntezy freonu ( Thomas Midgley, Jr. i Charles F. Kettering , 1928) i odkrycia teflonu ( Roy J. Plunkett , 1938), dziedzina chemii fluoroorganicznej nie przyciągała zbytniej uwagi aż do 1940 roku z powodu ekstremalnej reaktywności pierwiastkowego fluoru , który musiał być wytwarzany in situ do wykorzystania w reakcjach chemicznych. Rozwój chemii fluoroorganicznej był a spin-off z nuklearnego Projektu Manhattan z czasów II wojny światowej , podczas którego po raz pierwszy na skalę przemysłową wyprodukowano fluor elementarny.
Zapotrzebowanie na fluor wynikało z konieczności oddzielenia izotopu uranu-235 ( 235 U) od uranu-238 ( 238 U), ponieważ ten pierwszy, obecny w uranie naturalnym w stężeniu poniżej 1%, jest rozszczepialny (zdolny do utrzymania jądrowa reakcja łańcuchowa rozszczepienia jądrowego z neutronami termicznymi ), podczas gdy ta druga nie. Członkowie Komitetu MAUD (zwłaszcza Francis Simon i Nicholas Kurti ) zaproponowali wykorzystanie dyfuzji gazowej do rozdzielania izotopów, ponieważ zgodnie z prawem Grahama szybkość dyfuzji jest odwrotnie proporcjonalna do masy cząsteczkowej. Po szeroko zakrojonych poszukiwaniach ustalono , że sześciofluorek uranu (UF 6 ) jest najbardziej odpowiednim związkiem uranu do zastosowania w procesie dyfuzji gazowej. Fluor elementarny jest potrzebny do produkcji UF 6 .
Należało pokonać przeszkody w obchodzeniu się zarówno z fluorem, jak i UF 6 . Zanim powstała instalacja dyfuzyjnego wzbogacania gazowego K-25 , konieczne było opracowanie niereaktywnych związków chemicznych , które mogłyby być stosowane jako powłoki , smary i uszczelnienia powierzchni, które miałyby kontakt z gazem UF 6 (wysoce substancja reaktywna i żrąca ). William T. Miller, profesor chemii organicznej na Cornell University , został dokooptowany do opracowania takich materiałów, ze względu na jego doświadczenie w chemii fluoroorganicznego. Miller i jego zespół opracowali kilka nowatorskich niereaktywnych polimerów chlorofluorowęglowych , które zostały użyte w tym zastosowaniu.
Miller i jego zespół kontynuowali rozwój chemii fluoroorganicznej po zakończeniu II wojny światowej, a metoksyfluran został wyprodukowany w 1948 roku.
W 1968 roku Robert Wexler z Abbott Laboratories opracował Analgizer, jednorazowy inhalator , który umożliwiał samodzielne podawanie oparów metoksyfluranu w powietrzu w celu znieczulenia . Analizator składał się z polietylenowego cylindra o długości 5 cali i średnicy 1 cala z ustnikiem o długości 1 cala. Urządzenie zawierało zwinięty knot z filcu polipropylenowego , który zawierał 15 mililitrów metoksyfluranu. Ze względu na prostotę Analgizera i farmakologicznego Ze względu na właściwości metoksyfluranu pacjenci mogli łatwo samodzielnie podawać lek i szybko osiągać poziom świadomej analgezji , który można było utrzymać iw razie potrzeby dostosowywać przez okres czasu trwający od kilku minut do kilku godzin. Zapas 15 mililitrów metoksyfluranu zwykle wystarcza na dwie do trzech godzin, podczas których użytkownik często cierpiał na częściową amnezję odczuwania bólu; w razie potrzeby urządzenie można ponownie napełnić. Stwierdzono, że Analgizer jest bezpieczny, skuteczny i prosty w podawaniu pacjentkom położniczym podczas porodu, a także pacjentkom ze złamaniami kości i zwichnięć stawów oraz do zmiany opatrunków u pacjentów z oparzeniami . Analgizer używany do znieczulenia porodu umożliwia normalny przebieg porodu bez widocznego negatywnego wpływu na wyniki w skali Apgar . Wszystkie oznaki życiowe pozostają prawidłowe u pacjentek położniczych, noworodków i pacjentek po urazach. Analgizer był szeroko stosowany do analgezji i sedacji aż do wczesnych lat 70. XX wieku, w sposób, który zapowiadał dzisiejsze pompy infuzyjne do analgezji kontrolowane przez pacjenta. Inhalator Analgizer został wycofany w 1974 r., Ale stosowanie metoksyfluranu jako środka uspokajającego i przeciwbólowego jest nadal stosowane w Australii i Nowej Zelandii w postaci inhalatora Penthrox. W 2020 roku w Wielkiej Brytanii odbyły się próby metoksyfluranu jako środka przeciwbólowego w medycynie ratunkowej.
Notatki
- Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan MK, Zdjęcie MC, wyd. (2009). Znieczulenie kliniczne (wyd. 6). Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-8763-5 .
- Bawełna S (2006). Chemia lantanowców i aktynowców (wyd. 1). Chichester, Anglia: John Wiley and Sons. ISBN 978-0-470-01006-8 .
- Rodos R. (1986). Wykonanie bomby atomowej . Nowy Jork: Simon & Schuster. ISBN 978-0-684-81378-3 .
- Sneader W (2005). Odkrycie narkotyków: historia . Chichester, Anglia: John Wiley and Sons. ISBN 978-0-471-89980-8 .
Linki zewnętrzne
- „metoksyfluran” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Kieszonkowy przewodnik NIOSH dotyczący zagrożeń chemicznych
