Bretazenil
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Kod ATC |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 2,5 godziny |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C19H20BrN3O3 _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 418,291 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Bretazenil ( Ro16-6028 ) to imidazopirolobenzodiazepinowy lek przeciwlękowy , który wywodzi się z rodziny benzodiazepin i został wynaleziony w 1988 roku. Jego struktura jest najbardziej zbliżona do antagonisty GABA, flumazenilu , chociaż jego działanie jest nieco inne. Jest klasyfikowany jako benzodiazepina o dużej sile działania ze względu na wysokie powinowactwo wiązania z miejscami wiązania benzodiazepiny, gdzie działa jako częściowy agonista . Jego profil jako częściowego agonisty i dane z badań przedklinicznych sugerują, że może on mieć zmniejszony profil działań niepożądanych. W szczególności zaproponowano, że bretazenil powoduje słabszy rozwój tolerancji i odstawienia . Bretazenil różni się od tradycyjnych 1,4-benzodiazepin tym, że jest częściowym agonistą i wiąże się z podjednostkami α 1 , α 2 , α 3 , α 4 , α 5 i α 6 zawierającymi kompleksy receptora GABA A z receptorem benzodiazepinowym. 1,4-benzodiazepiny wiążą się tylko z kompleksami GABA A. receptorów benzodiazepinowych α1 , α2 , α3 i α5
Historia
Bretazenil został pierwotnie opracowany jako lek przeciwlękowy i był badany pod kątem jego zastosowania jako środka przeciwdrgawkowego, ale nigdy nie został skomercjalizowany. Jest częściowym agonistą receptorów GABA A w mózgu. David Nutt z Uniwersytetu w Bristolu zasugerował, że bretazenil może być podstawą do stworzenia lepszego narkotyku społecznego, ponieważ wykazuje kilka pozytywnych skutków zatrucia alkoholem , takich jak relaksacja i towarzyskość, ale bez złych skutków, takich jak agresja, amnezja , nudności , utrata koordynacji, choroby wątroby i uszkodzenia mózgu. Działanie bretazenilu może być również szybko odwrócone przez działanie flumazenilu , który jest stosowany jako antidotum w przypadku przedawkowania benzodiazepin , w przeciwieństwie do alkoholu, na który nie ma skutecznego i niezawodnego antidotum . [ potrzebne źródło ]
Tradycyjne benzodiazepiny są związane z działaniami niepożądanymi, takimi jak senność, uzależnienie fizyczne i potencjał nadużywania . Oczekiwano, że bretazenil i inni częściowi agoniści będą ulepszeniem w stosunku do tradycyjnych benzodiazepin, które są pełnymi agonistami ze względu na przedkliniczne dowody, że ich profil skutków ubocznych był mniejszy niż w przypadku benzodiazepin będących pełnymi agonistami. Jednak z różnych powodów bretazenil i inni częściowi agoniści, tacy jak pazynaklon i abekarnil , nie odnieśli sukcesu klinicznego. Jednak trwają badania nad innymi związkami z częściowymi agonistami i związkami, które są selektywne dla niektórych podtypów receptora benzodiazepinowego GABA A.
Tolerancja i zależność
W badaniu na szczurach wykazano tolerancję krzyżową między lekiem benzodiazepinowym, chlordiazepoksydem i bretazenilem. W badaniu na naczelnych stwierdzono, że bretazenil jest w stanie zastąpić pełnego agonisty diazepamu u naczelnych zależnych od diazepamu bez wywoływania skutków odstawienia, wykazując tolerancję krzyżową między agonistami bretazenilu i benzodiazepin, podczas gdy inni częściowi agoniści wywoływali zespół odstawienia. Różnice są prawdopodobnie spowodowane różnicami we właściwościach wewnętrznych między różnymi częściowymi agonistami benzodiazepin. Wykazano również tolerancję krzyżową między bretazenilem a benzodiazepinami będącymi pełnymi agonistami u szczurów. U szczurów tolerancja do działania przeciwdrgawkowego rozwija się wolniej w porównaniu z diazepamem, pełnym agonistą miejsca benzodiazepinowego. Jednak tolerancja na przeciwdrgawkowe działanie częściowego agonisty bretazenilu rozwinęła się szybciej niż na imidazenil .
Farmakologia
Bretazenil ma szersze spektrum działania niż tradycyjne benzodiazepiny, ponieważ wykazano, że ma niskie powinowactwo do wiązania się z receptorami GABA A α 4 i α 6 , oprócz działania na podjednostki α 1 , α 2 , α 3 i α 5 , które tradycyjne benzodiazepiny leki działają na. Częściowy agonista, imidazenil , nie działa jednak na te podjednostki. 0,5 mg bretazenilu jest w przybliżeniu równoważne pod względem działania upośledzającego psychomotorykę 10 mg diazepamu. Bretazenil ma wyraźne działanie uspokajająco-nasenne, gdy jest przyjmowany sam iw połączeniu z alkoholem. To badanie na ludziach wskazuje również, że bretazenil jest prawdopodobnie bardziej uspokajający niż diazepam. Przyczyna jest nieznana, ale badanie sugeruje możliwość, że metabolit w pełni agonistyczny może powstać u ludzi, ale nie u zwierząt wcześniej testowanych, lub że istnieją znaczne różnice w populacji receptorów benzodiazepinowych u zwierząt i ludzi.
W badaniu na małpach stwierdzono, że bretazenil antagonizuje działanie pełnych agonistów benzodiazepin. Stwierdzono jednak, że bretazenil wzmacnia działanie neurosteroidów działających na miejsce wiązania neurosteroidów receptora GABA A. Inne badanie wykazało, że bretazenil działał jako antagonista wywołujący objawy odstawienia u małp, które były fizycznie uzależnione od pełnego agonisty benzodiazepiny triazolamu .
Częściowych agonistów receptorów benzodiazepinowych zaproponowano jako możliwą alternatywę dla pełnych agonistów miejsca benzodiazepinowego w celu przezwyciężenia problemów tolerancji , uzależnienia i odstawienia , które ograniczają rolę benzodiazepin w leczeniu lęku , bezsenności i padaczki . Takie działania niepożądane wydają się być mniej problematyczne w przypadku bretazenilu niż pełnych agonistów. Stwierdzono również, że bretazenil ma mniejszy potencjał uzależniający niż w pełni agoniści benzodiazepin, tacy jak diazepam i alprazolam , jednak nadal oczekuje się, że długotrwałe stosowanie bretazenilu spowoduje uzależnienie i uzależnienie. [ potrzebne źródło ]
Bretazenil zmienia profil snu EEG i powoduje zmniejszenie wydzielania kortyzolu oraz znacznie zwiększa uwalnianie prolaktyny . Bretazenil ma skuteczne właściwości nasenne, ale upośledza zdolności poznawcze u ludzi. Bretazenil powoduje zmniejszenie liczby ruchów między fazami snu i opóźnia przejście w fazę snu REM . Przy dawce 0,5 mg bretazenilu sen REM ulega skróceniu i wydłużeniu fazy 2 snu.