L-838.417

L-838.417
L-838,417.svg
Ball-and-stick model of the L-838,417 molecule
Identyfikatory
  • 3-(2,5-difluorofenylo)-7-(1,1-dimetyloetylo)-6-[(1-metylo-1H-1,2,4-triazol-5-ilo)metoksy]-1,2,4 -triazolo[4,3-b]pirydazyna
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
ChemSpider
UNII
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 19 H 19 F 2 N 7 O
Masa cząsteczkowa 399,406 g · mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • CN1N=CN=C1COC4=NN2C(C=C4C(C)(C)C)=NN=C2C3=CC(F)=CC=C3F
  • InChI=1S/C19H19F2N7O/c1-19(2,3)13-8-15-24-25-17(12-7-11(20)5-6-14(12)21)28(15)26- 18(13)29-9-16-22-10-23-27(16)4/h5-8,10H,9H2,1-4H3  check T
  • Klucz:BQDUNOMMYOKHEP-UHFFFAOYSA-N  check Y
  ☒check N Y (co to jest?)   

L-838,417 to lek przeciwlękowy stosowany w badaniach naukowych. Ma podobne działanie do benzodiazepinowych , ale różni się strukturalnie i dlatego jest klasyfikowany jako niebenzodiazepinowy anksjolityk. Związek został opracowany przez firmy Merck, Sharp i Dohme .

α5 jest selektywnym podtypem modulatorem α3 allosterycznym GABA A dodatnim , działającym jako α2 częściowy agonista podtypów , i . Jednak działa jako α4 negatywny α6 modulator allosteryczny w podtypie α1 podtypów i ma niewielkie powinowactwo do lub . Daje to selektywne przeciwlękowe , w którym pośredniczą głównie α 2 i α 3 podtypy, ale z niewielkimi efektami uspokajającymi lub amnestycznymi , ponieważ w efektach tych pośredniczy α 1 . Nadal można oczekiwać pewnej sedacji ze względu na jego aktywność w podtypie α 5 , który może również powodować sedację, jednak w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano żadnych efektów uspokajających nawet przy wysokich dawkach, co sugeruje, że L-838,417 działa głównie na α 2 i α 3 podtypy z podtypem α 5 o mniejszym znaczeniu.

u zwierząt anksjolityczny benzodiazepinowy chlordiazepoksyd , ale nie zastępuje nasennego leku imidazopirydynowego zolpidemu . Synteza L-838,417 i podobnych związków została opisana w 2005 roku w Journal of Medicinal Chemistry .

W modelach zwierzęcych bólu neuropatycznego wykazano, że stabilizacja kotranspotera chlorku potasu 2 ( KCC2 ) na błonach neuronów może nie tylko nasilać działanie przeciwbólowe indukowane przez L-838,417 u szczurów, ale także ratować jego potencjał przeciwbólowy przy dużych dawkach, ujawniając nową strategia analgezji w patologicznym bólu, poprzez łączne celowanie w odpowiednie α3 podtypy receptora GABA A (tj. α2 homeostazy , ) i przywracanie Cl- .

Zobacz też

  1. ^    McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR i in. (czerwiec 2000). „Uspokajające, ale nie przeciwlękowe właściwości benzodiazepin są pośredniczone przez podtyp alfa1 receptora GABA (A)” . Natura Neurobiologia . 3 (6): 587–92. doi : 10.1038/75761 . PMID 10816315 . S2CID 10340592 .
  2. ^    Atak JR (maj 2005). „Miejsce wiązania benzodiazepiny receptorów GABA (A) jako cel dla rozwoju nowych leków przeciwlękowych”. Ekspertyza dotycząca leków badawczych . 14 (5): 601–18. doi : 10.1517/13543784.14.5.601 . PMID 15926867 . S2CID 22793644 .
  3. ^    Morris HV, Dawson GR, Reynolds DS, Atack JR, Stephens DN (maj 2006). „Oba podtypy receptorów alfa2 i alfa3 GABAA pośredniczą we właściwościach anksjolitycznych ligandów miejsc benzodiazepinowych w paradygmacie warunkowej odpowiedzi emocjonalnej”. Europejski Dziennik Neurologii . 23 (9): 2495–504. doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.04775.x . PMID 16706856 . S2CID 24380865 .
  4. ^    Mathiasen LS, Rodgers RJ, Mirza NR (maj 2007). „Porównawcze skutki nieselektywnych i selektywnych podtypów modulatorów dodatnich receptora kwasu gamma-aminomasłowego A w teście reakcji emocjonalnej uwarunkowanej szczurem”. Farmakologia behawioralna . 18 (3): 191–203. doi : 10.1097/FBP.0b013e32814fcdd4 . PMID 17426483 . S2CID 7867324 .
  5. ^    Ujfalussy B, Kiss T, Orbán G, Hoffmann WE, Erdi P, Hajós M (marzec 2007). „Analiza farmakologiczna i obliczeniowa podjednostek alfa preferencyjnych allosterycznych modulatorów GABA (A) dodatnich na aktywność przegrody hipokampa szczura”. Neurofarmakologia . 52 (3): 733–43. doi : 10.1016/j.neuropharm.2006.09.022 . PMID 17113111 . S2CID 11504408 .
  6. ^    Mirza NR, Rodgers RJ, Mathiasen LS (marzec 2006). „Porównawcze profile uogólnienia wskazówek dla L-838, 417, SL651498, zolpidemu, CL218,872, ocinaplonu, bretazenilu, zopiklonu i różnych benzodiazepin w dyskryminacji chlordiazepoksydu i zolpidemu” . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 316 (3): 1291-9. doi : 10.1124/jpet.105.094003 . PMID 16339395 . S2CID 21913400 .
  7. ^    Mathiasen L, Mirza NR (listopad 2005). „Porównanie chlordiazepoksydu, bretazenilu, L838,417 i zolpidemu w zatwierdzonym teście konfliktu Vogela u myszy”. Psychofarmakologia . 182 (4): 475–84. doi : 10.1007/s00213-005-0119-z . PMID 16133136 . S2CID 8312733 .
  8. ^   Carling RW, Madin A, Guiblin A, Russell MG, Moore KW, Mitchinson A i in. (listopad 2005). "7-(1,1-dimetyloetylo)-6-(2-etylo-2H-1,2,4-triazol-3-ilometoksy)-3-(2-fluorofenylo)-1,2,4-triazolo[4 ,3-b]pirydazyna: funkcjonalnie selektywny selektywny agonista podtypu alfa2/alfa3 kwasu gamma-aminomasłowego (A) (GABA (A)), który wykazuje silne działanie przeciwlękowe, ale nie działa uspokajająco w modelach zwierzęcych”. Journal of Medicinal Chemistry . 48 (23): 7089–92. doi : 10.1021/jm058034a . PMID 16279764 .
  9. ^    Lorenzo LE, Godin AG, Ferrini F, Bachand K, Plasencia-Fernandez I, Labrecque S i in. (luty 2020). „Znieczulenie za pośrednictwem A w bólu neuropatycznym” . Komunikacja natury . 11 (1): 869. Bibcode : 2020NatCo..11..869L . doi : 10.1038/s41467-019-14154-6 . PMC 7018745 . PMID 32054836 .
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=L-838,417&oldid=1135992733 ”