Symporter chlorku potasu 5

Identyfikatory
SLC12A5
, KCC2, symporter chlorku potasu 5, EIEE34, EIG14, hKCC2, rodzina nośników substancji rozpuszczonych 12 członków 5,
zewnętrzne identyfikatory DEE34
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Element transportera chlorku potasu 5 (alias: KCC2 i SLC12A5) jest specyficznym dla neuronów symporterem chlorku potasu odpowiedzialnym za ustanowienie gradientu jonów chlorkowych w neuronach poprzez utrzymanie niskich stężeń chlorków wewnątrzkomórkowych. Jest krytycznym mediatorem hamowania synaptycznego , ochrony komórek przed ekscytotoksycznością i może również działać jako modulator neuroplastyczności . Element transportera chlorku potasu 5 jest również znany pod nazwami: KCC2 (kotransporter chlorku potasu 2) ze względu na jego substraty jonowe oraz SLC12A5 ze względu na swoje genetyczne pochodzenie z genu SLC12A5 u ludzi.

Zwierzęta z obniżoną ekspresją tego transportera wykazują poważne deficyty motoryczne, aktywność padaczkową i spastyczność. Zwierzęta z nokautem KCC2 , u których KCC2 jest całkowicie nieobecne, umierają po urodzeniu z powodu niewydolności oddechowej.

Lokalizacja

KCC2 jest specyficznym dla neuronów białkiem błonowym wyrażanym w ośrodkowym układzie nerwowym , w tym w hipokampie, podwzgórzu, pniu mózgu i neuronach ruchowych brzusznego rdzenia kręgowego.

Na poziomie subkomórkowym KCC2 stwierdzono w błonach somaty i dendrytach neuronów , bez dowodów ekspresji na aksonach . Wykazano również, że KCC2 kolokalizuje z receptorami GABA A , które służą jako kanały jonowe bramkowane ligandem, umożliwiające ruch jonów chlorkowych przez błonę komórkową. W normalnych warunkach otwarcie receptorów GABA A umożliwia hiperpolaryzujący napływ jonów chlorkowych w celu zahamowania odpalania neuronów postsynaptycznych.

Wbrew intuicji wykazano również, że KCC2 kolokalizuje w synapsach pobudzających . Jednym z sugerowanych wyjaśnień takiej kolokalizacji jest potencjalna ochronna rola KCC2 przed ekscytotoksycznością. Napływ jonów w wyniku pobudzającej stymulacji synaptycznej kanałów jonowych w błonie neuronalnej powoduje pęcznienie osmotyczne komórek, gdy woda jest wciągana wraz z jonami. KCC2 może pomóc wyeliminować nadmiar jonów z komórki w celu przywrócenia homeostazy osmotycznej .

Struktura

KCC2 jest członkiem nadrodziny białek kotransporterów kationowo-chlorkowych (CCC) .

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek CCC, KCC2 jest integralnym białkiem błonowym z 12 domenami transbłonowymi i zarówno N-, jak i C-końcowymi domenami cytoplazmatycznymi. Końcowe domeny cytoplazmatyczne mogą być fosforylowane przez kinazy w neuronie w celu szybkiej regulacji.

Dwie izoformy: KCC2a, KCC2b

Istnieją dwie izoformy KCC2: KCC2a i KCC2b. Dwie izoformy powstają z alternatywnych promotorów genu SLC12A5 i różnicowego splicingu pierwszego eksonu mRNA. Izoformy różnią się N-końcami, przy czym forma KCC2a stanowi większy z dwóch wariantów składania.

Poziomy KCC2a pozostają względnie stałe podczas rozwoju przed- i poporodowego.

Z drugiej strony KCC2b jest rzadko obecny podczas rozwoju prenatalnego i jest silnie regulowany w górę podczas rozwoju postnatalnego. Uważa się, że regulacja w górę ekspresji KCC2b jest odpowiedzialna za „zmianę rozwojową” obserwowaną u ssaków, od depolaryzujących efektów postsynaptycznych synaps hamujących we wczesnych sieciach neuronowych do efektów hiperpolaryzujących w dojrzałych sieciach neuronowych.

Myszy z nokautem KCC2b mogą przeżyć do 17 dnia po urodzeniu (P17) dzięki obecności samego funkcjonalnego KCC2a, ale wykazują niską masę ciała, deficyty motoryczne i uogólnione napady padaczkowe. Całkowite nokauty KCC2 (nieobecne zarówno KCC2a, jak i KCC2b) umierają po urodzeniu z powodu niewydolności oddechowej.

oligomeryzacja

Obie izoformy KCC2 mogą tworzyć homomultimery lub heteromultimery z innymi symporterami K-Cl na błonie komórkowej w celu utrzymania homeostazy chlorków w neuronach. Dimery, trimery i tetramery z udziałem KCC2 zidentyfikowano w neuronach pnia mózgu. Oligomeryzacja może odgrywać ważną rolę w funkcji transportera i aktywacji, ponieważ zaobserwowano, że stosunek oligomeru do monomeru wzrasta w korelacji z rozwojem gradientu jonów chlorkowych w neuronach.

Zmiany rozwojowe w ekspresji

Poziomy KCC2 są niskie podczas rozwoju embrionalnego ssaków, kiedy sieci neuronowe wciąż są tworzone, a neurony są wysoce plastyczne (zmienne). Na tym etapie wewnątrzkomórkowe stężenia jonów chlorkowych są wysokie ze względu na niską ekspresję KCC2 i wysokie poziomy transportera znanego jako NKCC1 ( kotransporter chlorkowy Na + /K + 1), który przenosi jony chlorkowe do komórek. Zatem podczas rozwoju embrionalnego gradient chlorków jest taki, że stymulacja receptorów GABA A i receptorów glicynowych w synapsach hamujących powoduje wypływ jonów chlorkowych z komórek, powodując, że wewnętrzne środowisko neuronalne jest mniej negatywne (tj. bardziej zdepolaryzowane ) niż w stanie spoczynku . Na tym etapie receptory GABA A i receptory glicyny działają raczej pobudzająco niż hamująco na neurony postsynaptyczne, powodując depolaryzację i nadpobudliwość sieci neuronowych.

Podczas rozwoju poporodowego poziomy KCC2 są silnie regulowane w górę, podczas gdy poziomy NKCC1 są regulowane w dół. Ta zmiana ekspresji koreluje z rozwojową zmianą stężenia jonów chlorkowych w neuronach z wysokiego do niskiego stężenia wewnątrzkomórkowego. Skutecznie, gdy stężenie jonów chlorkowych zmniejsza się, gradient chlorków w poprzek błony komórkowej ulega odwróceniu, tak że stymulacja receptora GABA A i receptora glicyny powoduje napływ jonów chlorkowych, powodując, że wewnętrzne środowisko neuronalne jest bardziej negatywne (tj. bardziej hiperspolaryzowane ) niż byłoby w odpoczynek. Jest to rozwojowe przesunięcie synaps hamujących z pobudzających odpowiedzi postsynaptycznych we wczesnej fazie rozwoju neuronów do hamujących odpowiedzi postsynaptycznych obserwowanych przez cały okres dojrzałości.

Funkcjonować

Aktualna literatura sugeruje, że KCC2 pełni trzy podstawowe role w neuronach:

  1. Ustalenie gradientu jonów chlorkowych niezbędnego do hamowania postsynaptycznego
  2. Ochrona sieci neuronowych przed ekscytotoksycznością wywołaną stymulacją
  3. Przyczynianie się do morfogenezy kręgosłupa dendrytycznego i glutaminergicznej funkcji synaptycznej

Hamowanie postsynaptyczne

KCC2 jest symporterem potasu (K + )/chlorku (Cl- ) , który utrzymuje homeostazę chlorków w neuronach. Elektrochemiczny gradient chlorków ustanowiony przez aktywność KCC2 ma kluczowe znaczenie dla klasycznego hamowania postsynaptycznego poprzez receptory GABA A i receptory glicynowe w ośrodkowym układzie nerwowym. KCC2 wykorzystuje gradient potasu generowany przez pompę Na + /K + do napędzania ekstruzji chlorków z neuronów. W rzeczywistości każde zakłócenie neuronalnego gradientu K + pośrednio wpłynęłoby na aktywność KCC2.

Utrata KCC2 po uszkodzeniu neuronów (tj. niedokrwieniu , uszkodzeniu rdzenia kręgowego, fizycznym urazie ośrodkowego układu nerwowego) powoduje utratę regulacji hamującej i późniejszy rozwój nadpobudliwości neuronów, spastyczności ruchowej i aktywności podobnej do drgawek, ponieważ receptory GABA A i Receptory glicyny powracają z hiperpolaryzujących do depolaryzujących efektów postsynaptycznych.

Ochrona komórkowa

Wysokie poziomy stymulacji i późniejszy napływ jonów przez aktywowane kanały jonowe mogą powodować pęcznienie komórek, ponieważ woda związana osmotycznie jest wciągana do neuronów wraz z jonowymi substancjami rozpuszczonymi. Zjawisko to znane jest jako ekscytotoksyczność. Wykazano, że KCC2 jest aktywowany przez pęcznienie komórek i dlatego może odgrywać rolę w eliminowaniu nadmiaru jonów po okresach wysokiej stymulacji w celu utrzymania stałej objętości neuronów i zapobiegania pękaniu komórek.

Ta rola może również wyjaśniać fakt, że wiadomo, że KCC2 kolokalizuje w pobliżu synaps pobudzających, mimo że jego podstawową rolą jest ustalenie gradientu chlorków dla hamowania postsynaptycznego.

Morfogeneza i funkcja synaps glutaminergicznych

Oprócz kontrolowania skuteczności synaps GABAergicznych poprzez homeostazę chlorków, KCC2 odgrywają kluczową rolę w morfogenezie i funkcji synaps glutaminergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania hipokampa u zwierząt z nokautem KCC2 wykazały, że neurony pozbawione KCC2 mają zahamowany wzrost dendrytyczny i zniekształcone kolce dendrytyczne. Ostatnie badania pokazują, że KCC2 odgrywa kluczową rolę w strukturze i funkcji kolców dendrytycznych, w których znajduje się większość synaps pobudzających w neuronach korowych. Poprzez interakcję z cytoszkieletem aktynowym, KCC2 tworzy barierę molekularną dla dyfuzji białek transbłonowych w kolcach dendrytycznych, regulując w ten sposób lokalne ograniczenie receptorów AMPA i siłę synaptyczną.

Zaproponowano, że obniżenie poziomu KCC2 obserwowane po urazie neuronów i wynikające z tego przesunięcie depolaryzacyjne synaps, w których pośredniczy GABA A , może być aspektem odróżnicowania neuronów. Odróżnicowanie uszkodzonych części układu nerwowego pozwoliłoby sieciom neuronowym powrócić do wyższych poziomów plastyczności w celu ponownego okablowania neuronów, które przeżyły, aby zrekompensować uszkodzenia w sieci. Ponadto zmniejszona transmisja glutaminergiczna po obniżeniu poziomu KCC2 może służyć jako proces homeostatyczny do kompensacji zmniejszonej transmisji GABA z powodu zmienionego wytłaczania chlorków.

Onkogeneza

Mutacje w SLC12A5 są związane z rakiem okrężnicy .

Rozporządzenie

Regulacja transkrypcji: sygnalizacja receptora TrkB

KCC2 ulega obniżeniu transkrypcji po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego przez kaskadę transdukcji sygnału receptora TrkB (aktywowaną przez BDNF i NT-4/5 ).

Regulacja potranslacyjna: fosforylacja

Tradycyjnie uważa się, że fosforylacja inaktywuje lub zmniejsza regulację KCC2, jednak niedawne dowody sugerują, że fosforylacja w różnych miejscach białka KCC2 determinuje różne wyniki regulacji:

  • Fosforylacja Wnk1 / Wnk3 i kinazy tyrozynowej (tj. TrkB ) obniża aktywność KCC2.
  • PKC C-końcowej reszty Ser940 białka KCC2 zwiększa aktywność KCC2 poprzez zwiększenie stabilności powierzchni. Odwrotnie, defosforylacja Ser940 prowadzi do zwiększonej dyfuzji błonowej i endocytozy KCC2.

KCC2 ma niezwykle wysoki wskaźnik obrotu w plazmalemmie (minuty), co sugeruje, że fosforylacja służy jako główny mechanizm szybkiej regulacji.

Regulacja w dół zależna od aktywności

KCC2 jest regulowany w dół przez pobudzającą aktywność glutaminianu na aktywność receptora NMDA i napływ Ca2 + . Proces ten obejmuje szybką defosforylację na Ser940 i rozszczepienie KCC2 przez proteazę kalpainy, co prowadzi do zwiększonej dyfuzji błonowej i endocytozy transportera, jak wykazano w eksperymentach z wykorzystaniem śledzenia pojedynczych cząstek .

Uwalnianie glutaminianu zachodzi nie tylko w synapsach pobudzających, ale wiadomo, że występuje również po uszkodzeniu neuronów lub urazie niedokrwiennym. Zatem regulacja w dół zależna od aktywności może być podstawowym mechanizmem, za pomocą którego następuje regulacja w dół KCC2 po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego.

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chloride_potassium_symporter_5&oldid=1040499339 ”