Organiczny transporter anionów 1

Rycina 1 Schematyczne przedstawienie białek transbłonowych: 1. białko błonowe z jedną domeną transbłonową 2. białko błonowe z trzema domenami transbłonowymi 3. Uważa się, że OAT1 ma dwanaście domen transbłonowych. Membrana jest reprezentowana w kolorze jasnobrązowym.

Transporter anionów organicznych 1 (OAT1), znany również jako członek 6 rodziny nośników substancji rozpuszczonych 22 (SLC22A6), jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen SLC22A6 . Jest członkiem rodziny białek transporterów anionów organicznych (OAT). OAT1 jest białkiem transbłonowym , które ulega ekspresji w mózgu, łożysku, oczach, mięśniach gładkich i błonie podstawno-bocznej proksymalnych komórek kanalików nerkowych. Odgrywa centralną rolę m.in nerkowy transport anionów organicznych . Wraz z OAT3 , OAT1 pośredniczy w wychwytywaniu szerokiego zakresu stosunkowo małych i hydrofilowych anionów organicznych z osocza do cytoplazmy komórek kanalików proksymalnych nerki . Stamtąd te substraty są transportowane do światła nefronów nerek w celu wydalenia . Homologi OAT1 zidentyfikowano u szczurów , myszy , królików , świnie , flądry i nicienie .

Funkcjonować

Identyfikatory
SLC22A6
	, HOAT1, OAT1, PAHT, ROAT1, transporter anionów organicznych 1, rodzina nośników substancji rozpuszczonych 22 członków 6
identyfikatorów zewnętrznych
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

OAT1 działa jako organiczny wymieniacz anionowy. Kiedy wychwyt jednej cząsteczki anionu organicznego jest transportowany do komórki przez wymieniacz OAT1, jedna cząsteczka endogennego kwasu dikarboksylowego (takiego jak glutaran , ketoglutaran itp.) jest jednocześnie transportowana z komórki. W wyniku ciągłego usuwania endogennego kwasu dikarboksylowego, komórki OAT1-dodatnie są narażone na ryzyko wyczerpania zapasów dikarboksylanów. Po wyczerpaniu zapasów dikarboksylanów transporter OAT1 nie może już funkcjonować.

Aby zapobiec utracie endogennych dikarboksylanów, komórki OAT1-dodatnie wyrażają również kotransporter dikarboksylanu sodu o nazwie NaDC3 , który transportuje dikarboksylany z powrotem do komórki OAT1-dodatniej. Do napędzania tego procesu potrzebny jest sód. W przypadku braku gradientu sodu przez błonę komórkową, kotransporter NaDC3 przestaje działać, wewnątrzkomórkowe dikarboksylany są wyczerpane, a transporter OAT1 również zatrzymuje się.

Nerkowe transportery anionów organicznych OAT1, OAT3 , OATP4C1 , MDR1 , MRP2 , MRP4 i URAT1 ulegają ekspresji w segmencie S2 proksymalnych kanalików krętych nerek. OAT1, OAT3 i OATP4C1 transportują małe aniony organiczne z osocza do komórek S2. MDR1, MRP2, MRP4 i URAT1 następnie transportują te aniony organiczne z cytoplazmy komórek S2 do światła proksymalnych krętych kanalików. Te aniony organiczne są następnie wydalane z moczem.

Podłoża

Znane substraty OAT1 obejmują para-aminohippuran (PAH), dikarboksylany , prostaglandyny , cykliczne nukleotydy , moczany , kwas foliowy , diuretyki , inhibitory ACE , środki przeciwwirusowe , antybiotyki beta-laktamowe , leki przeciwnowotworowe , mykotoksyny , koniugaty siarczanowe , koniugaty glukuronidowe , koniugaty cysteiny , ochratoksyna A , NLPZ , kwasy merkapturowe i toksyny mocznicowe .

Rozporządzenie

Zmiany w ekspresji i funkcji OAT1 odgrywają ważną rolę w wewnątrz- i międzyosobniczej zmienności skuteczności terapeutycznej i toksyczności wielu leków. W rezultacie działalność OAT1 musi podlegać ścisłym regulacjom, aby mogły wykonywać swoje normalne funkcje. Regulacja aktywności transportu OAT w odpowiedzi na różne bodźce może zachodzić na kilku poziomach, takich jak transkrypcja, translacja i modyfikacja potranslacyjna. Szczególnie interesująca jest regulacja posttranslacyjna, ponieważ zwykle dzieje się to w bardzo krótkim czasie (od minut do godzin), kiedy organizm musi sobie radzić z szybko zmieniającymi się ilościami substancji w wyniku zmiennego przyjmowania leków, płynów lub posiłków. jako aktywność metaboliczna. Modyfikacja potranslacyjna to proces, w którym nowe grupy funkcyjne są sprzęgane z łańcuchami bocznymi aminokwasów w docelowym białku poprzez odwracalne lub nieodwracalne reakcje biochemiczne. Typowe modyfikacje obejmują glikozylację, fosforylację, ubikwitynację, siarczanowanie, metylację, acetylację i hydroksylację.

Zespół Fanconiego wywołany lekami przeciwwirusowymi

Analogi nukleozydów to klasa leków przeciwwirusowych, które działają poprzez hamowanie syntezy wirusowych kwasów nukleinowych. Analogi nukleozydów acyklowir (ACV), zydowudyna (AZT), didanozyna (ddI), zalcytabina (ddC), lamiwudyna (3TC), stawudyna (d4T), triflurydyna , cydofowir , adefowir i tenofowir (TDF) są substratami transportera OAT1 . Może to spowodować nagromadzenie tych leków w kanaliku proksymalnym komórki. W wysokich stężeniach leki te hamują replikację DNA . To z kolei może upośledzać funkcję tych komórek i może być przyczyną zespołu Fanconiego wywołanego przez leki przeciwwirusowe . Stosowanie stawudyny, didenozyny, abakawiru, adefowiru, cydofowiru i tenofowiru było związane z występowaniem zespołu Fanconiego. Objawy kliniczne zespołu Fanconiego wywołanego przez tenofowir obejmują cukromocz przy prawidłowym stężeniu glukozy w surowicy, utratę fosforanów z hipofosfatemią, białkomocz (zwykle łagodny), kwasicę i hipokaliemię, z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.

Hamowanie mitochondrialne

Ponieważ analogi nukleozydów mogą gromadzić się w komórkach OAT1-dodatnich i mogą hamować replikację mitochondriów , leki te mogą prowadzić do wyczerpania mitochondriów w proksymalnych kanalikach nerkowych . Biopsje nerek wykazały wyczerpanie mitochondriów komórek kanalików u osób otrzymujących terapię przeciwwirusową tenofowirem. Pozostałe mitochondria były powiększone i dysmorficzne . In vitro leki przeciwwirusowe didanozyna i zydowudyna są silniejszymi inhibitorami mitochondrialnego DNA synteza niż tenofowir (ddI > AZT > TDF). W postaci niefosforylowanej lek acyklowir nie hamuje znacząco syntezy mitochondrialnego DNA, chyba że komórka jest zakażona wirusem opryszczki .

Stawudyna, zydowudyna i indynawir (IDV) powodują zmniejszenie oddychania mitochondrialnego i wzrost masy mitochondriów w komórkach tłuszczowych . Stawudyna powoduje również poważne wyczerpanie mitochondrialnego DNA. Łączenie zydowudyny ze stawudyną nie zwiększa toksyczności mitochondrialnej w porównaniu z samą stawudyną. Oba te leki muszą być fosforylowane przez enzymy gospodarza, zanim staną się aktywne. Zydowudyna hamuje fosforylację stawudyny. Może to zmniejszyć toksyczność kombinacji. Stosowanie indynawiru w połączeniu z pozostałymi dwoma lekami nie zwiększyło toksyczności połączenia. Indynawir jest inhibitorem proteazy i działa według innego mechanizmu niż inne leki przeciwwirusowe. (d4T+AZT+IDV = d4T+AZT = d4T+IDV > AZT+IDV = AZT = IDV). Wszystkie trzy z tych leków hamują ekspresję podjednostek łańcucha oddechowego (oksydazy cytochromu c [CytOx]2 i CytOx4) w białych komórkach tłuszczowych, ale nie w brązowym tłuszczu komórki. Ponieważ stawudyna i zydowudyna są substratami OAT1, mogą mieć podobny wpływ na komórki proksymalnych kanalików nerkowych, jak na komórki tłuszczowe.

Lamiwudyna ma odwrotną chiralność w porównaniu z dydanozyną, stawudyną, zydowudyną i naturalnymi nukleozydami . Mitochondrialna polimeraza DNA może nie rozpoznać jej jako substratu. Lamiwudyna nie jest toksyczna dla mitochondriów in vivo . Osoby, które przyjmowały dydanozynę w połączeniu ze stawudyną, wykazywały poprawę funkcji mitochondriów po przejściu na lamiwudynę w połączeniu z tenofowirem.

Toksyczność mitochondrialna substratów OAT1:

• in vitro :
  • d4T+AZT = d4T > AZT
  • ddI > AZT > TDF > ACV
• na żywo
  • d4T > AZT
  • ddI > AZT > TDF
  • d4T + ddI > 3TC + TDF

Zobacz też

• Rodzina nośników substancji rozpuszczonych

Dalsza lektura

•   Hosoyamada M, Sekine T, Kanai Y, Endou H (1999). „Klonowanie molekularne i funkcjonalna ekspresja wielospecyficznego transportera anionów organicznych z ludzkiej nerki”. Jestem. J. Physiol . 276 (1 Pt 2): F122–8. doi : 10.1152/ajprenal.1999.276.1.F122 . PMID 9887087 .
•   Wyścig JE, Grassl SM, Williams WJ, Holtzman EJ (1999). „Klonowanie molekularne i charakterystyka dwóch nowych transporterów anionów organicznych w ludzkich nerkach (hOAT1 i hOAT3)”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 255 (2): 508–14. doi : 10.1006/bbrc.1998.9978 . PMID 10049739 .
•   Cihlar T, Lin DC, Pritchard JB i in. (1999). „Przeciwwirusowe analogi nukleotydów cydofowir i adefowir są nowymi substratami dla ludzkiego i szczurzego nerkowego transportera anionów organicznych 1”. Mol. Farmakol . 56 (3): 570–80. doi : 10.1124/mol.56.3.570 . PMID 10462545 .
•   Bahn A, Prawitt D, Buttler D i in. (2000). „Struktura genomowa i ekspresja in vivo ludzkiego genu transportera anionów organicznych 1 (hOAT1)”. Biochem. Biofiza. Rez. Komuna . 275 (2): 623–30. doi : 10.1006/bbrc.2000.3230 . PMID 10964714 ​​.
•   Babu E, Takeda M, Narikawa S i in. (2002). „Ludzkie transportery anionów organicznych pośredniczą w transporcie tetracykliny” . Jpn. J. Pharmacol . 88 (1): 69–76. doi : 10.1254/jjp.88.69 . PMID 11855680 .
•   Burckhardt BC, Brai S, Wallis S i in. (2003). „Transport cymetydyny przez flądrę i transporter anionów organicznych człowieka w nerkach 1”. Jestem. J. Physiol. Fizjol nerek . 284 (3): F503–9. doi : 10.1152/ajprenal.00290.2002 . PMID 12429554 .
•   Ichida K, Hosoyamada M, Kimura H i in. (2004). „Transport moczanów przez ludzki transporter WWA hOAT1 i jego struktura genów” . Nerki Int . 63 (1): 143–55. doi : 10.1046/j.1523-1755.2003.00710.x . PMID 12472777 .
•    Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH i in. (2003). „Generowanie i wstępna analiza ponad 15 000 pełnej długości sekwencji cDNA człowieka i myszy” . proc. Natl. Acad. nauka USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
•   Wolff NA, Thies K, Kuhnke N i in. (2004). „Aktywacja kinazy białkowej C obniża poziom transportu, w którym pośredniczy ludzki transporter anionów organicznych 1, poprzez internalizację nośnika” . J. Am. soc. Nefrol . 14 (8): 1959–68. doi : 10.1097/01.ASN.0000079040.55124.25 . PMID 12874449 .
•    Sauvant C, Hesse D, Holzinger H, et al. (2004). „Działanie EGF i PGE2 na podstawno-boczny wychwyt anionów organicznych w proksymalnych kanalikach nerkowych królika i hOAT1 wyrażane w ludzkich komórkach nabłonka nerki”. Jestem. J. Physiol. Fizjol nerek . 286 (4): F774–83. doi : 10.1152/ajprenal.00326.2003 . PMID 14644751 . S2CID 7610758 .
•   Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T i in. (2004). „Kompletne sekwencjonowanie i charakterystyka 21 243 pełnej długości ludzkich cDNA” . Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
•   Tanaka K, Xu W, Zhou F, You G (2004). „Rola glikozylacji w transporterze anionów organicznych OAT1” . J. Biol. chemia . 279 (15): 14961-6. doi : 10.1074/jbc.M400197200 . PMID 14749323 .
•    Sakurai Y, Motohashi H, Ueo H i in. (2004). „Poziomy ekspresji nerkowych transporterów anionów organicznych (OAT) i ich korelacja z wydalaniem leków anionowych u pacjentów z chorobami nerek”. Farmacja. Rez . 21 (1): 61–7. doi : 10.1023/B:PHAM.0000012153.71993.cb . hdl : 2433/144752 . PMID 14984259 . S2CID 28592120 .
•   Bahn A, Ebbinghaus C, Ebbinghaus D i in. (2005). „Badania ekspresji i charakterystyka funkcjonalna nerkowych izoform transportera anionów organicznych człowieka 1”. Metabolizm leków. utylizacja . 32 (4): 424–30. doi : 10.1124/dmd.32.4.424 . PMID 15039295 .
•   Hong M, Zhou F, You G (2004). „Krytyczne reszty aminokwasowe w domenie transbłonowej 1 ludzkiego transportera anionów organicznych hOAT1” . J. Biol. chemia . 279 (30): 31478–82. doi : 10.1074/jbc.M404686200 . PMID 15145940 .
•   Zalups RK, Aslamkhan AG, Ahmad S (2005). „Ludzki transporter anionów organicznych 1 pośredniczy w wychwytie komórkowym koniugatów cysteiny-S nieorganicznej rtęci” . Nerki Int . 66 (1): 251–61. doi : 10.1111/j.1523-1755.2004.00726.x . PMID 15200431 .
•   Zalups RK, Ahmad S (2004). „Homocysteina i transport nabłonka nerek i toksyczność nieorganicznej rtęci: rola transportera podstawno-bocznego transportera anionów organicznych 1” . J. Am. soc. Nefrol . 15 (8): 2023–31. doi : 10.1097/01.ASN.0000135115.63412.A9 . PMID 15284288 .
•    Fujita T, Brown C, Carlson EJ i in. (2005). „Analiza funkcjonalna polimorfizmów w transporterze anionów organicznych, SLC22A6 (OAT1)”. Farmakogenet. Genomika . 15 (4): 201–9. doi : 10.1097/01213011-200504000-00003 . PMID 15864112 . S2CID 24148270 .