GABRA3
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| GABRA3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , podjednostka alfa3 receptora kwasu gamma-aminomasłowego typu A, podjednostka alfa3 receptora kwasu gamma-aminomasłowego typu A alfa3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Podjednostka alfa-3 receptora kwasu gamma-aminomasłowego jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen GABRA3 .
Funkcjonować
GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu ssaków, gdzie działa na receptory GABA A , które są bramkowanymi ligandami kanałami chlorkowymi . Przewodnictwo chlorkowe tych kanałów może być modulowane przez czynniki takie jak benzodiazepiny , które wiążą się z receptorem GABAa . Zidentyfikowano co najmniej 16 różnych podjednostek receptorów GABA-A. Receptory GABA składają się z 5 podjednostek z zewnątrzkomórkowymi domenami wiążącymi ligand i domenami kanałów jonowych, które są integralną częścią błony. Ligand wiążący się z tymi receptorami aktywuje kanał.
Ligandy selektywne podjednostkowo
Ostatnie badania dały kilka ligandów, które są selektywne dla receptorów GABA A zawierających podjednostkę α3 . Selektywni podtypowi agoniści α 3 wywołują działanie przeciwlękowe bez działania uspokajającego , amnezji lub ataksji . selektywni a3 również wykazują brak uzależnienia i mogą uczynić ich lepszymi od obecnie sprzedawanych leków.
Agoniści
- Adiplon
- PWZ-029 (częściowy agonista przy α 3 , częściowy odwrotny agonista przy α 5 )
- TP003 (Selektywny pełny agonista przy α3 )
Odwrotni agoniści
- α3IA
edycja RNA
| Element edycyjny eksonu 9 GABA-3 | |
|---|---|
 Konserwatywna struktura drugorzędowa i konserwacja sekwencji GABA3
| |
| identyfikatorów | |
| Symbol | GABA3 |
| Rfam | RF01803 |
| Inne dane | |
| typ RNA | Cis-reg ; |
| Domeny | eukariota ; |
| WIĘC | SO: 0005836 |
| Struktury PDB | PDBe |
Transkrypt GABRA3 podlega edycji pre-mRNA przez rodzinę enzymów ADAR . Edycja A-do-I zmienia kodon izoleucyny , aby zakodować resztę metioniny . Uważa się, że ta edycja jest ważna dla rozwoju mózgu , ponieważ poziom edycji jest niski przy urodzeniu i osiąga prawie 100% w dorosłym mózgu.
Edycja zachodzi w pętli macierzystej RNA znalezionej w eksonie 9. Ustrukturyzowane loci zidentyfikowano za pomocą specjalistycznego ekranu bioinformatycznego ludzkiego genomu. Proponowaną funkcją edycji jest zmiana przepuszczalności chlorków receptora GABA .
W momencie odkrycia mRNA Kv1.1 było jedynym znanym wcześniej miejscem kodującym u ssaków , zawierającym zarówno sekwencję edytowaną, jak i sekwencję komplementarną do edycji.
Typ
Edycja RNA A do I jest katalizowana przez rodzinę deaminaz adenozynowych działających na RNA (ADAR), które specyficznie rozpoznają adenozyny w dwuniciowych regionach pre-mRNA i dezaminują je do inozyny . Inozyny są rozpoznawane jako guanozyna przez maszynerię translacyjną komórki. Istnieje trzech członków rodziny ADAR ADAR 1–3, przy czym ADAR1 i ADAR2 są jedynymi aktywnymi enzymatycznie członkami. ADAR3 Uważa się, że pełni rolę regulacyjną w mózgu. ADAR1 i ADAR 2 są szeroko wyrażane w tkankach, podczas gdy ADAR3 jest ograniczony do mózgu. Dwuniciowe regiony RNA są tworzone przez parowanie zasad między resztami w regionie bliskim miejsca edycji, z resztami zwykle w sąsiednim intronie, ale może to być sekwencja egzonowa. Region, który tworzy pary zasad z regionem edycji, jest znany jako edytująca sekwencja komplementarna (ECS).
Lokalizacja
Wcześniej uważano, że miejsce edycji jest polimorfizmem pojedynczego nukleotydu. Miejsce edycji znajduje się w aminokwasie 5 domeny transbłonowej 3 eksonu 9. Przewidywana dwuniciowa struktura RNA jest przerwana trzema wybrzuszeniami i niedopasowaniem w miejscu edycji. Dwuniciowy region ma długość 22 par zasad. Podobnie jak w przypadku edycji produktu genu KCNA1, region edycyjny i komplementarna sekwencja edycyjna znajdują się w regionach eksonowych. W pre = mRNA GABRA3 oba znajdują się w eksonie 9. Uważa się, że inne podjednostki receptora nie są edytowane, ponieważ ich przewidywana struktura drugorzędowa jest mniej prawdopodobna do edycji. Również podjednostki alfa 1 i 6 mają urydynę zamiast adenozyny w miejscu odpowiadającym miejscu edycji w podjednostce alfa 3. Eksperymenty z mutacjami punktowymi wykazały, że 15 nukleotydów cytydyny z miejsca edycji jest zasadą przeciwną do edytowanej zasady. Używając mini-genu GABRA3, który koduje ekson 9 kotransfekowany do komórek HEK293 z ADAR1 lub -2 lub bez, ustalono, że oba aktywne ADAR mogą wydajnie edytować miejsce w eksonie 9.
Rozporządzenie
Ekspresja mRNA podjednostki alfa 3 jest regulowana rozwojowo. Jest to dominująca podjednostka w tkance przodomózgowia po urodzeniu, której znaczenie stopniowo maleje, gdy podjednostka alfa 1 przejmuje kontrolę. Również eksperymenty na myszach wykazały, że edycja podjednostki alfa 3 pre-mRNA wzrasta od 50% przy urodzeniu do prawie 100% u dorosłych. Poziomy edycji są niższe w hipokampie
Ochrona
W miejscu odpowiadającym miejscu I/M GABRA3 u żaby i rozdymkowatej znajduje się genomowo zakodowana metionina. U wszystkich innych gatunków w tej pozycji występuje izoleucyna.
Konsekwencje
Struktura
Edycja powoduje zmianę kodonu z (AUA) I na (AUG) M w miejscu edycji. Powoduje to translację metioniny zamiast izoleucyny w miejscu I/M. Zmiana aminokwasu zachodzi w domenie transbłonowej 3. 4 domeny transbłonowe każdej z 5 podjednostek tworzących receptor oddziałują ze sobą, tworząc kanał receptora. Jest prawdopodobne, że zmiana aminokwasów zaburza strukturę, powodując bramkowanie i inaktywację kanału. To dlatego, że metionina ma większy łańcuch boczny.
Funkcjonować
Chociaż wpływ edycji na funkcję białka jest nieznany, rozwojowy wzrost edycji odpowiada zmianom w funkcji receptora GABA A. Wiązanie GABA prowadzi do aktywacji kanału chlorkowego, co skutkuje szybkim wzrostem stężenia jonu. Początkowo receptor jest receptorem pobudzającym, pośredniczącym w depolaryzacji (wypływ jonów Cl- ) w niedojrzałych neuronach, zanim zmieni się w receptor hamujący, pośrednicząc później w hiperpolaryzacji (napływ jonów Cl-) . GABA A przekształca się w receptor hamujący z receptora pobudzającego poprzez regulację w górę Współtransporter KCC2 . Zmniejsza to stężenie jonów Cl- w komórkach. Dlatego podjednostki GAGA A biorą udział w określaniu natury receptora w odpowiedzi na ligand GABA. Zmiany te sugerują, że edycja podjednostki jest ważna w rozwijającym się mózgu poprzez regulację przepuszczalności Cl - kanału podczas rozwoju. Nieedytowany receptor jest aktywowany szybciej i dezaktywowany wolniej niż edytowany receptor.
Zobacz też
Dalsza lektura
- Buckle VJ, Fujita N, Ryder-Cook AS, Derry JM, Barnard PJ, Lebo RV, Schofield PR, Seeburg PH, Bateson AN, Darlison MG (listopad 1989). „Lokalizacja chromosomalna genów podjednostek receptora GABAA: związek z chorobą genetyczną człowieka”. neuron . 3 (5): 647–654. doi : 10.1016/0896-6273(89)90275-4 . PMID 2561974 . S2CID 8532075 .
- Bell MV, Bloomfield J, McKinley M, Patterson MN, Darlison MG, Barnard EA, Davies KE (grudzień 1989). „Fizyczne połączenie genu podjednostki receptora GABAA z locus DXS374 w ludzkim Xq28” . American Journal of Human Genetics . 45 (6): 883–888. PMC 1683479 . PMID 2574000 .
- Tögel M, Mossier B, Fuchs K, Sieghart W (kwiecień 1994). „Receptory kwasu gamma-aminomasłowego A wykazujące połączenie podjednostek gamma 3 z beta 2/3 i różnymi podjednostkami alfa wykazują unikalne właściwości farmakologiczne” . Journal of Biological Chemistry . 269 (17): 12993–12998. doi : 10.1016/S0021-9258(18)99974-6 . PMID 8175718 .
- Hadingham KL, Wingrove P, Le Bourdelles B, Palmer KJ, Ragan CI, Whiting PJ (czerwiec 1993). „Klonowanie sekwencji cDNA kodujących podjednostki ludzkich receptorów alfa 2 i alfa 3 kwasu gamma-aminomasłowego A oraz charakterystyka farmakologii benzodiazepin rekombinowanych receptorów alfa 1-, alfa 2-, alfa 3- i alfa 5 zawierających ludzkie receptory kwasu gamma-aminomasłowego A” . Farmakologia molekularna . 43 (6): 970–975. PMID 8391122 .
- Belelli D, Lambert JJ, Peters JA, Wafford K, Whiting PJ (wrzesień 1997). „Na interakcję etomidatu środka znieczulającego ogólnego z receptorem kwasu gamma-aminomasłowego typu A wpływa pojedynczy aminokwas” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (20): 11031–11036. Bibcode : 1997PNAS...9411031B . doi : 10.1073/pnas.94.20.11031 . PMC23576 . _ PMID 9380754 .
- Huang RQ, Dillon GH (lipiec 1998). „Utrzymanie funkcji rekombinowanego receptora kwasu gamma-aminomasłowego typu A: rola fosforylacji tyrozyny białka i kalcyneuryny”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 286 (1): 243–255. PMID 9655866 .
- Amir R, Dahle EJ, Toriolo D, Zoghbi HY (styczeń 2000). „Analiza genów kandydujących w zespole Retta i identyfikacja 21 SNP w Xq”. American Journal of Medical Genetics . 90 (1): 69–71. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:1<69::AID-AJMG12>3.0.CO;2-W . PMID 10602120 .
- Bedford FK, Kittler JT, Muller E, Thomas P, Uren JM, Merlo D, Wisden W, Triller A, Smart TG, Moss SJ (wrzesień 2001). „Liczba powierzchni komórek receptora GABA (A) i stabilność podjednostki są regulowane przez podobne do ubikwityny białko Plic-1” . Natura Neurobiologia . 4 (9): 908–916. doi : 10.1038/nn0901-908 . PMID 11528422 . S2CID 13078743 .
- Chou KC (kwiecień 2004). „Modelowanie zewnątrzkomórkowych domen receptorów GABA-A: podtypy 1, 2, 3 i 5”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 316 (3): 636–642. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.02.098 . PMID 15033447 .
- Henkel V, Baghai TC, Eser D, Zill P, Mergl R, Zwanzger P, Schüle C, Bottlender R, Jäger M, Rupprecht R, Hegerl U, Möller HJ, Bondy B (kwiecień 2004). „Polimorfizm genu podjednostki alfa-3 receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w jednobiegunowym zaburzeniu depresyjnym: badanie asocjacji genetycznej”. American Journal of Medical Genetics. Część B, Genetyka neuropsychiatryczna . 126B (1): 82–87. doi : 10.1002/ajmg.b.20137 . PMID 15048654 . S2CID 26012998 .
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (styczeń 2006 ). „Zróżnicowanie modulacji transkrypcji: identyfikacja i charakterystyka na dużą skalę przypuszczalnych alternatywnych promotorów ludzkich genów” . Badania genomu . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Pedersen JS, Bejerano G, Siepel A, Rosenbloom K, Lindblad-Toh K, Lander ES, Kent J, Miller W, Haussler D (kwiecień 2006). „Identyfikacja i klasyfikacja konserwatywnych struktur drugorzędowych RNA w ludzkim genomie” . Biologia obliczeniowa PLOS . 2 (4): e33. Bibcode : 2006PLSCB...2...33P . doi : 10.1371/journal.pcbi.0020033 . PMC 1440920 . PMID 16628248 .
Linki zewnętrzne
- GABRA3+białko,+człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- [1]
- Strona do edycji elementu eksonu 9 GABA-3 w Rfam
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .