P2RX7

Identyfikatory
P2RX7
	, P2X7, receptor purynergiczny P2X 7
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcje molekularne Składnik komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

P2X purinoceptor 7 jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen P2RX7 .

Produkt tego genu należy do rodziny purinoceptorów dla ATP . Zidentyfikowano wiele wariantów o alternatywnym splicingu, które kodowałyby różne izoformy, chociaż niektóre pasują do kryteriów rozpadu, w których pośredniczy nonsens .

Receptor znajduje się w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, w mikrogleju , makrofagach , endometrium macicy i siatkówce . Receptor P2X7 służy również jako receptor rozpoznawania wzorców dla zewnątrzkomórkowej śmierci apoptotycznej , _w której pośredniczy ATP , regulacji ruchu receptorów, degranulacji komórek tucznych i stanu zapalnego .

Struktura i kinetyka

P2X ₇ mogą tworzyć receptory homomeryczne tylko o typowej strukturze receptora P2X . Receptor P2X7 jest bramkowanym ligandem kanałem kationowym , który otwiera się w odpowiedzi na wiązanie ATP _{i prowadzi do} depolaryzacji komórki . Receptor P2X ₇ wymaga wyższych poziomów ATP niż inne receptory P2X; jednak odpowiedź można wzmocnić, zmniejszając stężenie kationów dwuwartościowych, takich jak wapń lub magnez . Dalsze wiązanie prowadzi do zwiększonej przepuszczalności dla N-metylo-D-glukaminy (NMDG ⁺ ). Receptory P2X7 nie ulegają łatwo odczuleniu , a ciągła sygnalizacja prowadzi do wyżej wspomnianej zwiększonej przepuszczalności i wzrostu amplitudy prądu _.

Farmakologia

Agoniści

P2X ₇ reagują na BzATP łatwiej niż na ATP. ADP i AMP są słabymi agonistami receptorów P2X ₇ , ale krótka ekspozycja na ATP może zwiększyć ich skuteczność. Zaproponowano, że glutation działa jako agonista receptora P2X ₇ , gdy jest obecny w stężeniach milimolowych, indukując przejściowe uwalnianie wapnia i GABA z komórek siatkówki .

Antagoniści

P2X ₇ może być blokowany przez cynk , wapń , magnez i miedź . Receptory P2X ₇ są wrażliwe na kwas pirydoksalofosforan-6-azofenylo-2',4'-disulfonowy ( PPADS ) i stosunkowo niewrażliwe na suraminę , ale analog suraminy, NF279, jest znacznie bardziej skuteczny. Utleniony ATP (OxATP) i błękit brylantowy G zostały również użyte do blokowania P2X ₇ w stanach zapalnych. Inne blokery obejmują duże kationy organiczne kalmidazolium (a kalmoduliny ) i KN-62 ( antagonista kinazy CaM II ).

Handel receptorami

W mikrogleju receptory P2X ₇ znajdują się głównie na powierzchni komórki. Konserwatywne cysteiny zlokalizowane na końcu karboksylowym wydają się być ważne dla transportu receptora do błony komórkowej. Receptory te są regulowane w górę w odpowiedzi na uszkodzenie nerwów obwodowych.

W komórkach melanocytowych ekspresja genu P2X ₇ może być regulowana przez MITF .

Rekrutacja panneksyny

Aktywacja receptora P2X ₇ przez ATP prowadzi do rekrutacji porów panneksyny , które umożliwiają wyciek małych cząsteczek, takich jak ATP, z komórek. Pozwala to na dalszą aktywację receptorów purynergicznych i reakcje fizjologiczne, takie jak rozprzestrzenianie się cytoplazmatycznych fal wapnia . Co więcej, może to być odpowiedzialne za zależną od ATP lizę makrofagów poprzez tworzenie porów błonowych przepuszczalnych dla większych cząsteczek.

Znaczenie kliniczne

Zapalenie

Na komórkach T aktywacja receptorów P2X ₇ może aktywować komórki T lub powodować różnicowanie się komórek T, może wpływać na migrację komórek T lub (przy wysokich zewnątrzkomórkowych poziomach ATP i/lub NAD+) może indukować śmierć komórki. Enzym CD38 na limfocytach B i makrofagach zmniejsza zewnątrzkomórkowy NAD+, promując przeżycie limfocytów T.

Ból neuropatyczny

mikroglejowe receptory P2X7 biorą udział w bólu neuropatycznym , ponieważ blokada lub delecja receptorów P2X7 _powoduje zmniejszenie odpowiedzi na ból, jak wykazano _in vivo . Ponadto sygnalizacja receptora P2X7 _zwiększa uwalnianie cząsteczek prozapalnych, takich jak IL-1β , IL-6 i TNF-α . Ponadto receptory P2X7 _powiązano ze wzrostem cytokin prozapalnych , takich jak CXCL2 i CCL3 . Receptory P2X ₇ są również połączone z receptorami P2X _{4 , które są również związane z bólem neuropatycznym, w którym pośredniczy mikroglej.}

Osteoporoza

Mutacje w tym genie są związane z niską gęstością mineralną kości kręgosłupa lędźwiowego i przyspieszoną utratą masy kostnej u kobiet po menopauzie.

Cukrzyca

Szlak ATP/P2X7R może wywołać ataki komórek T na trzustkę, uniemożliwiając jej produkcję insuliny. Ta odpowiedź autoimmunologiczna może być wczesnym mechanizmem powodującym wystąpienie cukrzycy.

Badania

Możliwy związek ze zwłóknieniem wątroby

Jedno badanie na myszach wykazało, że blokada receptorów P2X7 łagodzi początek zwłóknienia wątroby.

Zobacz też

• Receptor purynergiczny
• receptor P2X

Dalsza lektura

•   Gartland A, Buckley KA, Hipskind RA, Melonik WB, Gallagher JA (2003). „Receptory P2 w kości - modulacja tworzenia i aktywności osteoklastów poprzez aktywację P2X7”. Krytyczne recenzje dotyczące ekspresji genów eukariotycznych . 13 (2–4): 237–42. doi : 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v13.i24.150 . PMID 14696970 .
•    Gartland A, Buckley KA, Bowler WB, Gallagher JA (październik 2003). „Blokada receptora P2X7 tworzącego pory hamuje tworzenie wielojądrzastych ludzkich osteoklastów in vitro” . Zwapniała tkanka międzynarodowa . 73 (4): 361–9. doi : 10.1007/s00223-002-2098-y . PMID 12874700 . S2CID 23793221 .
•   Bowler WB, Buckley KA, Gartland A, Hipskind RA, Bilbe G, Gallagher JA (maj 2001). „Zewnątrzkomórkowa sygnalizacja nukleotydów: mechanizm integracji lokalnych i ogólnoustrojowych odpowiedzi w aktywacji przebudowy kości”. Kość . 28 (5): 507-12. doi : 10.1016/S8756-3282(01)00430-6 . PMID 11344050 .
•    Gartland A, Hipskind RA, Gallagher JA, Bowler WB (maj 2001). „Ekspresja receptora P2X7 przez subpopulację ludzkich osteoblastów” . Dziennik badań kości i minerałów . 16 (5): 846–56. doi : 10.1359/jbmr.2001.16.5.846 . PMID 11341329 . S2CID 37561770 .
•   Gartland A, Buckley KA, Hipskind RA, Perry MJ, Tobias JH, Buell G i in. (2003). „Tworzenie wielojądrzastych osteoklastów in vivo i in vitro przez myszy z niedoborem receptora P2X7”. Krytyczne recenzje dotyczące ekspresji genów eukariotycznych . 13 (2–4): 243–53. doi : 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v13.i24.160 . PMID 14696971 .
•   Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
•   Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (październik 1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
•   Gu BJ, Zhang W, Worthington RA, Sluyter R, Dao-Ung P, Petrou S i in. (kwiecień 2001). „Polimorfizm Glu-496 do Ala prowadzi do utraty funkcji ludzkiego receptora P2X7” . Journal of Biological Chemistry . 276 (14): 11135–42. doi : 10.1074/jbc.M010353200 . PMID 11150303 .
•    Kim M, Jiang LH, Wilson HL, North RA, Surprenant A (listopad 2001). „Proteomiczne i funkcjonalne dowody na kompleks sygnalizacyjny receptora P2X7” . Dziennik EMBO . 20 (22): 6347–58. doi : 10.1093/emboj/20.22.6347 . PMC 125721 . PMID 11707406 .
•    Worthington RA, Smart ML, Gu BJ, Williams DA, Petrou S, Wiley JS, Barden JA (luty 2002). „Mutacje punktowe powodują utratę funkcji ludzkiego receptora P2X(7) wywołanej przez ATP” . Listy FEBS . 512 (1–3): 43–6. doi : 10.1016/S0014-5793(01)03311-7 . PMID 11852049 . S2CID 35680551 .
•    Wiley JS, Dao-Ung LP, Gu BJ, Sluyter R, Shemon AN, Li C i in. (marzec 2002). „Mutacja polimorficzna powodująca utratę funkcji w genie receptora cytolitycznego P2X7 i przewlekła białaczka limfocytowa: badanie molekularne”. Lancet . 359 (9312): 1114–9. doi : 10.1016/S0140-6736(02)08156-4 . PMID 11943260 . S2CID 6019286 .
•   Wilson HL, Wilson SA, Surprenant A, North RA (wrzesień 2002). „Białka błony nabłonkowej indukują pęcherzyki błonowe i oddziałują z końcem C receptora P2X7” . Journal of Biological Chemistry . 277 (37): 34017–23. doi : 10.1074/jbc.M205120200 . PMID 12107182 .
•    Atkinson L, Milligan CJ, Buckley NJ, Deuchars J (listopad 2002). „Kanał jonowy bramkowany ATP w jądrze komórkowym”. Natura . 420 (6911): 42. doi : 10.1038/420042a . PMID 12422208 . S2CID 4313025 .
•   Sluyter R, Wiley JS (grudzień 2002). „Zewnątrzkomórkowy adenozyno-5'-trifosforan indukuje utratę CD23 z ludzkich komórek dendrytycznych poprzez aktywację receptorów P2X7” . Immunologia międzynarodowa . 14 (12): 1415–21. doi : 10.1093/intimm/dxf111 . PMID 12456589 .
•    Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS i in. (grudzień 2002). „Generowanie i wstępna analiza ponad 15 000 pełnej długości sekwencji cDNA człowieka i myszy” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
•   Wiley JS, Dao-Ung LP, Li C, Shemon AN, Gu BJ, Smart ML i in. (maj 2003). „Polimorfizm Ile-568 do Asn zapobiega normalnemu handlowi i funkcji ludzkiego receptora P2X7” . Journal of Biological Chemistry . 278 (19): 17108-13. doi : 10.1074/jbc.M212759200 . PMID 12586825 .
•    Barden JA, Sluyter R, Gu BJ, Wiley JS (marzec 2003). „Specyficzne wykrywanie niefunkcjonalnych ludzkich receptorów P2X (7) w komórkach HEK293 i limfocytach B” . Listy FEBS . 538 (1–3): 159–62. doi : 10.1016/S0014-5793(03)00172-8 . PMID 12633871 . S2CID 9252812 .
•   Verhoef PA, Estacion M, Schilling W, Dubyak GR (czerwiec 2003). „Pęcherzyki zależne od receptora P2X7 i aktywacja kinaz efektorowych Rho, kaspaz i uwalnianie beta IL-1” . Journal of Immunology . 170 (11): 5728–38. doi : 10.4049/jimmunol.170.11.5728 . PMID 12759456 .
•   Greig AV, Linge C, Terenghi G, McGrouther DA, Burnstock G (czerwiec 2003). „Receptory purynergiczne są częścią funkcjonalnego systemu sygnalizacji proliferacji i różnicowania ludzkich keratynocytów naskórka”. The Journal of Investigative Dermatology . 120 (6): 1007-15. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12261.x . PMID 12787128 .
•   Denlinger LC, Sommer JA, Parker K, Gudipaty L, Fisette PL, Watters JW i in. (sierpień 2003). „Mutacja motywu dwuzasadowego aminokwasu w obrębie C-końca receptora nukleotydowego P2X7 powoduje defekty w transporcie i upośledzoną funkcję” . Journal of Immunology . 171 (3): 1304–11. doi : 10.4049/jimmunol.171.3.1304 . PMID 12874219 .

Linki zewnętrzne

• P2RX7 + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .