Trójfosforan dezoksyadenozyny
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
[[(2R , 3S , 5R ) -5-(6-aminopuryn-9-ylo)-3-hydroksyoksolan-2-ylo]metoksy-hydroksyfosforylo]fosfonowodorofosforan
|
|
| Inne nazwy dATP, trifosforan 2'-deoksyadenozyny
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider |
|
| Karta informacyjna ECHA | 100.016.058 |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 10 H 16 N 5 O 12 P 3 | |
| Masa cząsteczkowa | 491.181623 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Trójfosforan dezoksyadenozyny ( dATP ) jest nukleotydem wykorzystywanym w komórkach do syntezy (lub replikacji) DNA , jako substrat polimerazy DNA . Jest klasyfikowany jako trifosforan nukleozydu purynowego , którego struktura chemiczna składa się z cząsteczki cukru dezoksyrybozy związanej z adeniną i trzema grupami fosforanowymi . Różni się od cząsteczki przenoszącej energię trójfosforanu adenozyny (ATP) o jeden grupa hydroksylowa (grupa -OH na węglu 2' cukru pentozowego jest zastąpiona przez -H w dATP), w wyniku czego zamiast rybozy powstaje dezoksyryboza . Dwie grupy fosforanowe można zhydrolizować z wytworzeniem monofosforanu dezoksyadenozyny , który następnie można wykorzystać do syntezy DNA.
Odkrycia sugerują również, że dATP może działać jako cząsteczka przenosząca energię w celu utrzymania żywotności komórek.
Synteza
Enzymatyczna synteza trójfosforanu dezoksyadenozyny
Trifosforan deoksyadenozyny można syntetyzować enzymatycznie z DNA jako materiałem wyjściowym przy użyciu dezoksyrybonukleazy (DNazy), nukleazy P1, kinazy adenylanowej i kinazy pirogronianowej . Synteza rozpoczyna się od termicznej denaturacji DNA, po której następuje traktowanie DNazą I w celu wytworzenia oligomerów . Następnie roztwór traktuje się nukleazą P1 w celu utworzenia dezoksynukleozydu monofosforany. Stosując mieszaninę kinazy adenylanowej i kinazy pirogronianowej, monofosforan dezoksyadenozyny selektywnie przekształcano w dATP. Po oczyszczeniu, stosując tę metodę syntezy, można osiągnąć czystość 90%-95% z całkowitą wydajnością 40%.
Efekty zdrowotne
U osób z obniżoną odpornością
Wysokie poziomy dATP w organizmie mogą być toksyczne i powodować upośledzenie funkcji odpornościowych , ponieważ dATP działa jako niekonkurencyjny inhibitor enzymu syntezy DNA, reduktazy rybonukleotydowej . Pacjenci z niedoborem deaminazy adenozyny (ADA) mają zwykle podwyższone wewnątrzkomórkowe stężenie dATP, ponieważ deaminaza adenozyny normalnie ogranicza poziom adenozyny , przekształcając ją w inozynę .
, że niedobór enzymu deaminazy adenozynowej powoduje niedobór odporności u poszczególnych osób. Badania wykazały, że dATP może być potencjalnie toksycznym metabolitem przy niedoborze deaminazy adenozyny . Stwierdzono, że pacjenci z niedoborem odporności i deaminazy adenozynowej mieli ponad 50-krotnie wyższy poziom dATP w erytrocytach w porównaniu z pacjentami bez niedoboru odporności, z niedoborem deaminazy adenozyny. Jest to nienormalne i dostarcza dowodów na to, że podwyższone poziomy dATP w erytrocytach są toksycznymi metabolitami odpowiedzialnymi za niedobór układu odpornościowego u osób z niedoborem deaminazy adenozynowej. Infuzja normalnych, pozbawionych enzymów erytrocytów spowodowała utratę dATP w erytrocytach tych osobników.
, że komórki pozbawione zdolności do transportu lub fosforylacji dATP wykazują zwiększoną odporność na toksyczne skutki nadmiernego dATP, co sugeruje, że toksyczność dATP zależy od zdolności do wewnątrzkomórkowej fosforylacji dATP. W związku z tym niektóre metody leczenia ADA koncentrują się na zmniejszaniu fosforylacji dATP przez ukierunkowane hamowanie odpowiedzialnych kinaz deoksynukleozydowych , takich jak kinaza adenozynowa i kinaza dezoksycytydynowa . Podano deoksycytydynę dożylnie był również stosowany jako leczenie ADA, chociaż badanie kliniczne wykazało, że dezoksycytydyna miała jedynie ograniczony wpływ kliniczny na odporność komórek T u pacjentów z ADA, bez pomijania faktu, że niektórzy pacjenci mogą bardziej reagować na terapię dezoksycytydyną.
W mięśniu sercowym
w miozynie sercowej dATP jest realną alternatywą dla ATP jako substratu energetycznego ułatwiającego tworzenie mostków krzyżowych . W eksperymencie z udziałem kardiomiopatii rozstrzeniowej u psów (DCM) stwierdzono, że zwiększenie dATP serca jest potencjalnie skutecznym sposobem leczenia DCM. dATP może zwiększać kurczliwość, a także ciśnienie skurczowe w niewydolnym sercu, a także może zwiększać skurcze, a także przywracać funkcję pompy serca. Ponadto stwierdzono, że dATP nie tylko przywraca prawidłową funkcję skurczową u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego, ale może również zwiększać skurcz, jak również szybkość mostkowania mięśnia sercowego u pacjentów w ich schyłkowej zastoinowej niewydolności serca bez utrudnianie lub zaburzanie relaksacji skurczowej.
Hamowanie dATP reduktaz rybonukleotydowych
Reduktaza rybonukleotydowa klasy Ia z E. coli potwierdza, że dATP reguluje aktywność reduktazy rybonukleotydowej przez wiązanie się z miejscem A miejsc wiązania nukleotydów. Hamowanie reduktazy rybonukleotydowej klasy Ia E. coli przez dATP wynika ze zwiększonej przestrzeni między cysteiną a tyrozyną radykalny kofaktor odpowiednio w miejscu C i 𝛃2, co z kolei hamuje tworzenie miejsca aktywnego, co jest zwykle konieczną redukcją. W ludzkiej reduktazie rybonukleotydowej struktura α6 indukowana przez dATP hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej , zapobiegając dostępowi podjednostki λ do miejsca aktywnego podjednostki Ν.
Zobacz też
- Trójfosforan adenozyny (ATP)
- Niedobór deaminazy adenozyny (ADA)
- Kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM)
- Reduktazy rybonukleotydowe (RNR)