Naltrekson
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | / _ ˌ n æ l t r ɛ k s oʊ n / |
| Nazwy handlowe | Revia, Vivitrol, Depade i inne |
| Inne nazwy | EN-1639A; UM-792; ALKS-6428; N -cyklopropylometylonoroksymorfon; N -cyklopropylometylo-14-hydroksydihydromorfinon; 17-(cyklopropylometylo)-4,5α-epoksy-3,14-dihydroksymorfinan-6-on |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a685041 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podawania |
Doustnie , wstrzyknięcie domięśniowe , implant podskórny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 5–60% |
| Wiązanie białek | 20% |
| Metabolizm | Wątroba (nie CYP450 ) |
| Metabolity | 6β-naltreksol , inne |
| Początek akcji | 30 minut |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji |
Doustnie (Revia): • Naltrekson: 4 godziny • 6β-Naltreksol : 13 godzin Doustnie (Contrave): • Naltrekson: 5 godzin IM (Vivitrol): • Naltrekson: 5–10 dni • 6β-Naltreksol: 5–10 dni |
| Czas działania | >72 godziny |
| Wydalanie | Mocz |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.036.939 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 20 H 23 N O 4 |
| Masa cząsteczkowa | 341,407 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 169 ° C (336 ° F) |
| |
| |
Naltrekson , sprzedawany między innymi pod markami Revia i Vivitrol, jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu lub opioidów poprzez zmniejszanie głodu i uczucia euforii związanego z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji . Stwierdzono również, że jest skuteczny w leczeniu innych uzależnień i może być stosowany w ich przypadku poza wskazaniami . Osoba uzależniona od opioidów nie powinna otrzymywać naltreksonu przed detoksykacją. Przyjmuje się go doustnie lub we wstrzyknięciu do mięśnia . Efekty pojawiają się w ciągu 30 minut, chociaż zmniejszenie apetytu na opioidy może zająć kilka tygodni.
Działania niepożądane mogą obejmować problemy ze snem , niepokój , nudności i bóle głowy . U osób nadal przyjmujących opioidy może wystąpić odstawienie opioidów . Nie zaleca się stosowania u osób z niewydolnością wątroby . Nie jest jasne, czy stosowanie jest bezpieczne w czasie ciąży . Naltrekson jest antagonistą opioidów i działa poprzez blokowanie działania opioidów , w tym zarówno leków opioidowych, jak i opioidów naturalnie wytwarzanych w mózgu .
Naltrekson został po raz pierwszy wyprodukowany w 1965 roku i został zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1984 roku. Naltrekson, jako naltrekson/bupropion (nazwa handlowa Contrave), jest również stosowany w leczeniu otyłości .
Zastosowania medyczne
Zaburzenia związane z używaniem alkoholu
Naltrekson został najlepiej zbadany jako lek na alkoholizm . Wykazano, że naltrekson zmniejsza ilość i częstotliwość etanolu . Wydaje się, że nie zmienia to odsetka osób pijących. Jego ogólna korzyść została opisana jako „skromna”.
Akamprozat może działać lepiej niż naltrekson w eliminowaniu nadużywania alkoholu, podczas gdy naltrekson może w większym stopniu zmniejszać ochotę na alkohol.
Metoda Sinclaira to metoda wykorzystująca antagonistów opiatów, takich jak naltrekson, do leczenia alkoholizmu. Osoba przyjmuje lek raz, około godziny przed spożyciem alkoholu, aby ograniczyć chęć picia. Uważa się, że antagonista opioidowy blokuje pozytywne wzmacniające działanie alkoholu i może pomóc osobie w zaprzestaniu lub ograniczeniu picia.
Używanie opioidów
Długo działający naltrekson do wstrzykiwań pod marką Vivitrol jest antagonistą receptora opioidowego, blokującym działanie heroiny i innych opioidów oraz zmniejszającym zużycie heroiny w porównaniu z placebo. W przeciwieństwie do metadonu i buprenorfiny nie jest to lek kontrolowany. Może zmniejszać apetyt na opioidy po kilku tygodniach i zmniejsza ryzyko przedawkowania , przynajmniej w okresie, w którym naltrekson jest nadal aktywny, chociaż nadal istnieje obawa o ryzyko przedawkowania u osób przerywających leczenie. Jest podawany raz w miesiącu i ma lepszą zgodność i efekt przy stosowaniu opioidów niż postać doustna.
Wadą naltreksonu do wstrzykiwania jest to, że wymaga on całkowitego odstawienia pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem opioidów i obecnym uzależnieniem fizjologicznym przed jego rozpoczęciem, aby uniknąć nagłego odstawienia opioidów , które może być dość poważne. Natomiast rozpoczęcie podawania buprenorfiny wymaga jedynie opóźnienia podania pierwszej dawki do czasu, gdy pacjent zacznie wykazywać co najmniej łagodne objawy odstawienia opioidów.
Wśród pacjentów, którym udało się rozpocząć leczenie naltreksonem w postaci iniekcji, długoterminowe wskaźniki były podobne. Innym problemem jest to, że podczas gdy pacjenci przyjmujący metadon i buprenorfinę zachowują wysoką tolerancję na lek w przypadku powrotu do ulicznego używania narkotyków, naltrekson powoduje zanik tolerancji, co prowadzi do ryzyka przedawkowania u pacjentów. ludzi, którzy nawracają, a tym samym wyższą śmiertelność . Wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia przytaczają dowody na wyższość w zmniejszaniu śmiertelności i utrzymywaniu pacjentów pod opieką agonistów opioidów (metadon lub buprenorfina), stwierdzając, że większości pacjentów należy zalecić stosowanie raczej agonistów niż antagonistów, takich jak naltrekson.
Przegląd z 2011 roku wykazał niewystarczające dowody, aby określić wpływ naltreksonu przyjmowanego doustnie na uzależnienie od opioidów. Chociaż niektórzy dobrze radzą sobie z tym preparatem, należy go przyjmować codziennie, a osoba, której zachcianki stają się przytłaczające, może uzyskać zatrucie opioidami, po prostu pomijając dawkę. Ze względu na ten problem przydatność doustnego naltreksonu w zaburzeniach związanych z używaniem opioidów jest ograniczona przez niską retencję w leczeniu. Naltrekson doustnie pozostaje idealnym sposobem leczenia dla niewielkiej liczby osób stosujących opioidy, zazwyczaj osób o stabilnej sytuacji społecznej i motywacji. Z dodatkowym zarządzaniem awaryjnym wsparcia, naltrekson może być skuteczny w szerszej populacji.
Inni
W przeciwieństwie do warenikliny (nazwa handlowa Chantix), naltrekson nie jest przydatny w rzucaniu palenia . Naltrekson był również badany pod kątem zmniejszenia uzależnień behawioralnych, takich jak hazard czy kleptomania, a także kompulsywnych zachowań seksualnych zarówno u przestępców, jak i osób niebędących przestępcami (np. kompulsywne oglądanie pornografii i masturbacja). Wyniki były obiecujące. W jednym badaniu większość przestępców seksualnych zgłosiła silne zmniejszenie popędów seksualnych i fantazji, które powróciły do wartości wyjściowych po odstawieniu leku. Opisy przypadków wykazały również zaprzestanie hazardu i innych zachowań kompulsywnych, tak długo, jak lek był przyjmowany.
Przyjmowany w znacznie mniejszych dawkach, schemat znany jako naltrekson w małej dawce (LDN), naltrekson może zmniejszać ból i pomagać w leczeniu objawów neurologicznych. Niektórzy pacjenci zgłaszają, że LDN pomaga zmniejszyć objawy ME/CFS , stwardnienia rozsianego (MS), fibromialgii (FMS) lub chorób autoimmunologicznych. Chociaż jego mechanizm działania jest niejasny, niektórzy spekulują, że może działać przeciwzapalnie. LDN jest również rozważane jako potencjalne leczenie długiego COVID .
Dostępne formularze
Naltrekson jest dostępny i najczęściej stosowany w postaci tabletki doustnej (50 mg). Dostępny jest również Vivitrol, preparat naltreksonu do wstrzykiwań typu depot , zawierający 380 mg leku na fiolkę. Dodatkowo podskórne implanty naltreksonu wszczepiane chirurgicznie. Chociaż są one produkowane w Australii, nie są dopuszczone do użytku w Australii, a jedynie na eksport. Do 2009 roku implanty naltreksonu wykazały wyższą skuteczność w leczeniu uzależnienia od heroiny w porównaniu z postacią doustną.
Przeciwwskazania
Naltreksonu nie powinny stosować osoby z ostrym zapaleniem wątroby lub niewydolnością wątroby, a także osoby, które ostatnio stosowały opioidy (zwykle 7–10 dni).
Skutki uboczne
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania naltreksonu są dolegliwości żołądkowo-jelitowe , takie jak biegunka i skurcze brzucha . Te działania niepożądane są analogiczne do objawów odstawienia opioidów , ponieważ blokada receptora opioidowego μ zwiększa motorykę przewodu pokarmowego .
Skutki uboczne naltreksonu według częstości występowania są następujące:
- Powyżej 10%: trudności w zasypianiu , niepokój , nerwowość , ból / skurcze brzucha , nudności i/lub wymioty , niski poziom energii , ból stawów / mięśni i ból głowy .
- Mniej niż 10%: utrata apetytu , biegunka , zaparcia , pragnienie , zwiększona energia, przygnębienie , drażliwość , zawroty głowy , wysypka skórna , opóźniony wytrysk , zaburzenia erekcji i dreszcze .
- Zgłaszano również szereg innych zdarzeń niepożądanych, których częstość występowania wynosi mniej niż 1%.
Odstawienie opioidów
Naltreksonu nie należy rozpoczynać przed osiągnięciem kilkudniowej (zwykle 7–10) dni abstynencji od opioidów. Wynika to z ryzyka ostrego odstawienia opioidów w przypadku przyjmowania naltreksonu, ponieważ naltrekson wypiera większość opioidów z ich receptorów. Czas abstynencji może być krótszy niż 7 dni, w zależności od okresu półtrwania przyjmowanego opioidu. Niektórzy lekarze stosują naloksonem , aby ustalić, czy dana osoba ma jeszcze jakieś opioidy. Wyzwanie polega na podaniu dawki testowej naloksonu i monitorowaniu odstawienia opioidów. Jeśli wystąpi odstawienie, nie należy rozpoczynać leczenia naltreksonem.
Efekty awersyjne
To, czy naltrekson powoduje dysforię , depresję , anhedonię lub inne niepożądane skutki uboczne, zostało zbadane i poddane przeglądowi. We wczesnych badaniach osób zdrowych i osób stosujących abstynencję opioidową, ostre i krótkotrwałe podawanie naltreksonu powodowało szereg działań niepożądanych , w tym zmęczenie , utratę energii, senność , łagodną dysforię , depresję , zawroty głowy , omdlenia , splątanie , nudności , zaburzenia żołądkowo-jelitowe , pocenie się i sporadyczne poczucie nierzeczywistości . Jednak badania te były małe, często niekontrolowane i wykorzystywały subiektywne sposoby oceny skutków ubocznych. W większości późniejszych długoterminowych badań nad naltreksonem ze wskazań takich jak uzależnienie od alkoholu lub opioidów nie odnotowano dysforii ani depresji u większości osób. Według jednego źródła:
- Sam naltrekson wywołuje niewielki efekt psychoaktywny lub nie wywołuje go wcale u zdrowych ochotników badawczych, nawet przy wysokich dawkach, co jest niezwykłe, biorąc pod uwagę, że endogenny układ opioidowy jest ważny w normalnym hedonicznym funkcjonowaniu. Ponieważ endogenne opioidy są zaangażowane w system nagrody w mózgu, uzasadnione byłoby postawienie hipotezy, że naltrekson może wywoływać efekty anhedoniczne lub dysforyczne. Chociaż niektóre dowody z małych, wczesnych badań sugerowały, że pacjenci z historią uzależnienia od opiatów mogą być podatni na skutki dysforyczne w odpowiedzi na naltrekson (Crowley i wsp. 1985; Hollister i wsp. 1981), doniesienia o takich skutkach były niespójne. W większości dużych badań klinicznych z udziałem powracających do zdrowia osób uzależnionych od opioidów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu naltreksonu na nastrój (Greenstein i wsp. 1984; Malcolm i wsp. 1987; Miotto i wsp. 2002; Shufman i wsp. 1994). Niektóre badania rzeczywiście wykazały poprawę nastroju w trakcie leczenia naltreksonem (Miotto i wsp. 1997; Rawlins i Randall 1976).
Na podstawie dostępnych dowodów wydaje się, że naltrekson ma minimalne niekorzystne skutki w wyżej wymienionych obszarach, przynajmniej w przypadku długotrwałej terapii. Sugerowano, że różnice w wynikach między badaniami doraźnymi i długoterminowymi leczenia naltreksonem mogą być związane ze zmienioną funkcją układu opioidowego przy przewlekłym podawaniu naltreksonu. Na przykład badaniach przedklinicznych obserwowano wyraźną regulację w górę receptorów opioidowych i nadwrażliwość na opioidy w przypadku naltreksonu . Inną możliwością jest to, że ośrodkowy układ opioidowy może mieć niską funkcjonalność endogenną u większości osób, stając się aktywnym tylko w obecności egzogennie podawanych agonistów receptora opioidowego lub przy stymulacji przez endogenne opioidy wywołanej bólem lub stresem . Trzecią możliwością jest to, że normalne osoby mogą doświadczać innych skutków ubocznych naltreksonu niż osoby z chorobą uzależniającą, taką jak uzależnienie od alkoholu lub opioidów, które mogą mieć zmieniony ton opioidowy lub reakcję. W tym względzie warto zauważyć, że większość badań naltreksonu przeprowadzono na osobach uzależnionych od substancji.
Naltrekson może również początkowo wywoływać objawy podobne do odstawienia opioidów u niewielkiej grupy osób nieuzależnionych od opioidów:
- Profil skutków ubocznych [naltreksonu], przynajmniej w zalecanej dawce 50 mg na dobę, jest na ogół łagodny, chociaż 5 do 10 procent osób uzależnionych od opioidów po detoksykacji doświadcza natychmiastowych, nie do zniesienia poziomów efektów podobnych do odstawienia, w tym pobudzenia, niepokoju, bezsenność, zawroty głowy, pocenie się, dysforia i nudności. Większość pacjentów przyjmujących naltrekson odczuwa niewiele objawów lub nie odczuwa ich wcale po pierwszych 1 do 2 tygodniach leczenia; znaczna mniejszość (20 do 30 procent) odczuwa długotrwały dyskomfort.
Utrzymujący się stres afektywny związany z naltreksonem może tłumaczyć, że osoby przyjmujące lek rezygnują z leczenia.
Zgłaszano, że naltrekson zmniejsza poczucie przynależności społecznej . Badania nad tym, czy naltrekson może zmniejszać przyjemne efekty słuchania muzyki , są sprzeczne. Oprócz ludzi stwierdzono, że naltrekson wywołuje efekty awersyjne u gryzoni, co oceniono na podstawie warunkowej awersji do miejsca .
Uszkodzenie wątroby
Zgłaszano, że naltrekson podawany w dawkach większych niż zalecane powoduje uszkodzenie wątroby . Zawiera ostrzeżenie FDA w pudełku dotyczące tego rzadkiego efektu ubocznego. W związku z tymi doniesieniami niektórzy lekarze mogą sprawdzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem podawania naltreksonu i okresowo po jego zakończeniu. Obawy dotyczące toksyczności wątroby pojawiły się początkowo w badaniu nieuzależnionych otyłych pacjentów otrzymujących 300 mg naltreksonu. Późniejsze badania wykazały ograniczoną lub brak toksyczności w innych populacjach pacjentów i przy typowych zalecanych dawkach, takich jak 50 do 100 mg/dobę.
Przedawkować
nie obserwowano działań toksycznych naltreksonu w dawkach do 800 mg na dobę. Największe odnotowane przedawkowanie naltreksonu, które wynosiło 1500 mg u pacjentki i było równoważne całej butelce leku (tabletki 30 × 50 mg), przebiegło bez powikłań. Nie są znane przypadki zgonów w wyniku przedawkowania naltreksonu.
Farmakologia
Farmakodynamika
Blokada receptora opioidowego
| Powinowactwa ( K i ) | Współczynniki | ref | ||
|---|---|---|---|---|
| WIĘCEJ | KOR | DOR | MOR:KOR:DOR | |
| 1,0 nM | 3,9 nM | 149 nM | 1:4:149 | |
| 0,0825 nM | 0,509 nM | 8,02 nM | 1:6:97 | |
| 0,2 nM | 0,4 nM | 10,8 nM | 1:2:54 | |
| 0,23 nM | 0,25 nM | 38 nM | 1:1,1:165 | |
| 0,62 nM | 1,88 nM | 12,3 nM | 1:3:20 | |
| 0,11 nM | 0,19 nM | 60 nM | 1:1,7:545 | |
Naltrekson i jego aktywny metabolit 6β-naltreksol są konkurencyjnymi antagonistami receptorów opioidowych . Naltrekson jest specyficznie antagonistą preferencyjnie receptora opioidowego μ (MOR), w mniejszym stopniu receptora opioidowego κ (KOR) iw znacznie mniejszym stopniu receptora opioidowego δ (DOR). Jednak naltrekson nie jest w rzeczywistości cichym antagonistą tych receptorów, ale zamiast tego działa jako słaby Emax częściowy agonista , z wartości od 14 do 29% przy MOR, od 16 do 39% przy KOR i od 14 do 25% przy DOR w różnych badaniach. Zgodnie z jego częściowym agonizmem, chociaż naltrekson jest opisywany jako czysty antagonista receptora opioidowego, w badaniach klinicznych i przedklinicznych wykazał pewne dowody słabego działania opioidów.
Sam naltrekson działa jako antagonista lub słaby częściowy agonista receptorów opioidowych. Jednak w połączeniu z agonistami MOR, takimi jak morfina , naltrekson wydaje się być odwrotnym agonistą MOR. I odwrotnie, naltrekson pozostaje neutralnym antagonistą (lub słabym częściowym agonistą) KOR i DOR. W przeciwieństwie do naltreksonu, 6β-naltreksol jest wyłącznie neutralnym antagonistą receptorów opioidowych. Odwrotny agonizm MOR naltreksonu, gdy jest on współobecny z agonistami MOR, może częściowo leżeć u podstaw jego zdolności do przyspieszania odstawienia u osób uzależnionych od opioidów osoby. Może to być spowodowane tłumieniem podstawowej sygnalizacji MOR poprzez odwrotny agonizm.
Zajęcie receptorów opioidowych w mózgu przez naltrekson badano za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Stwierdzono, że naltrekson w dawce 50 mg/dobę zajmuje około 90 do 95% MOR mózgu i 20 do 35% DOR mózgu. Stwierdzono, że w różnych badaniach naltrekson w dawce 100 mg/dobę osiąga 87% i 92% obłożenia KOR w mózgu. Na podstawie symulacji można oczekiwać, że niższa dawka naltreksonu wynosząca 25 mg/dobę spowoduje osiągnięcie około 60% zajęcia mózgu przez KOR, ale nadal blisko 90% zajęcia MOR. W badaniu czasu trwania blokady MOR naltreksonem lek w pojedynczej dawce 50 mg wykazywał 91% blokadę mózgu [ 11C ]karfentanyl (selektywny ligand MOR) wiąże się po 48 godzinach (2 dni), blokada 80% po 72 godzinach (3 dni), blokada 46% po 120 godzinach (5 dni) i blokada 30% po 168 godzinach ( 7 dni). W tym badaniu półokres blokady MOR mózgu przez naltrekson wynosił od 72 do 108 godzin (3,0 do 4,5 dnia). Opierając się na tych ustaleniach, można by oczekiwać, że dawki naltreksonu nawet mniejsze niż 50 mg/dzień osiągną praktycznie całkowite zajęcie MOR mózgu. Blokada mózgowych MOR za pomocą naltreksonu jest znacznie trwalsza niż w przypadku innych antagonistów opioidów , takich jak nalokson (okres półtrwania około 1,7 godziny podawany donosowo ) lub nalmefen (okres półtrwania ~29 godzin).
Okres półtrwania zajętości MOR mózgu i czas działania klinicznego naltreksonu są znacznie dłuższe niż sugerowałby jego okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza . Stwierdzono, że pojedyncza doustna dawka 50 mg naltreksonu blokuje mózgowe MOR i działanie opioidów przez co najmniej 48 do 72 godzin. Półokres blokady MOR w mózgu przez naltrekson (72-108 godzin) jest znacznie dłuższy niż szybki klirens osoczowy naltreksonu i 6β-naltreksolu (~4-12 godzin), ale stwierdzono, że dobrze odpowiada dłuższej fazie końcowej klirens naltreksonu w osoczu (96 godzin). Jako alternatywna możliwość, przedłużone zajęcie MOR w mózgu przez antagonistów opioidów, takich jak naltrekson i nalmefen, może być spowodowane powolną dysocjacją z MOR wynikającą z ich bardzo wysokiego MOR powinowactwo (<1,0 nM).
Naltrekson blokuje działanie agonistów MOR, takich jak morfina , heroina i hydromorfon u ludzi poprzez swój antagonizm MOR. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg naltreksonu subiektywne i obiektywne działanie heroiny zostało zablokowane w 90% po 24 godzinach, a blokada zmniejszała się do 72 godzin. Podobnie, 20 do 200 mg naltreksonu w sposób zależny od dawki antagonizowało działanie heroiny do 72 godzin. Naltrekson blokuje również działanie agonistów KOR, takich jak salwinoryna A , pentazocyna i butorfanol u ludzi poprzez antagonizm KOR. Stwierdzono, że oprócz opioidów naltrekson blokuje lub zmniejsza satysfakcjonujące i inne efekty innych narkotyki euforyczne , w tym alkohol , nikotyna i amfetaminy .
Receptory opioidowe biorą udział w regulacji neuroendokrynnej . Agoniści MOR powodują wzrost poziomu prolaktyny i spadek poziomu hormonu luteinizującego (LH) i testosteronu . Stwierdzono, że dawki naltreksonu od 25 do 150 mg/dobę powodują znaczny wzrost poziomu β-endorfiny , kortyzolu i LH, niejednoznaczne zmiany poziomu prolaktyny i testosteronu oraz brak istotnych zmian poziomu hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) lub hormonu folikulotropowego (FSH). Naltrekson wpływa na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA) prawdopodobnie poprzez ingerencję w sygnalizację receptora opioidowego przez endorfiny .
Uważa się, że blokada MOR jest mechanizmem działania naltreksonu w leczeniu uzależnienia od opioidów – odwracalnie blokuje lub osłabia działanie opioidów. Uważa się również, że bierze udział w skuteczności naltreksonu w uzależnieniu od alkoholu poprzez zmniejszanie euforycznego działania alkoholu. Rola modulacji KOR przez naltrekson w jego skuteczności w leczeniu uzależnienia od alkoholu jest niejasna, ale działanie to może być również zaangażowane na podstawie teorii i badań na zwierzętach.
Inne czynności
Oprócz receptorów opioidowych naltrekson wiąże się i działa jako antagonista receptora opioidowego czynnika wzrostu (OGFR) i receptora toll-podobnego 4 (TLR4) oraz wchodzi w interakcje z miejscami wiązania o wysokim i niskim powinowactwie w filaminie A (FLNA). Uważa się, że bardzo małe dawki naltreksonu (<0,001-1 mg/dobę) oddziałują z FLNA, niskie dawki (1 do 5 mg/dobę) powodują antagonizm TLR4, a standardowe dawki kliniczne (50 do 100 mg/dobę) wywierają działanie opioidowe antagonizm receptora i OGFR. Uważa się, że interakcje naltreksonu z FLNA i TLR4 są zaangażowane w terapeutyczne działanie naltreksonu w małej dawce .
Farmakokinetyka
Wchłanianie naltreksonu po podaniu doustnym jest szybkie i prawie całkowite (96%). Biodostępność naltreksonu po podaniu doustnym wynosi od 5 do 60% ze względu na intensywny efekt pierwszego przejścia . Maksymalne stężenia naltreksonu wynoszą od 19 do 44 μg/l po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg i czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń naltreksonu i 6β-naltreksolu ( metabolit ) jest w ciągu 1 godziny. W zakresie dawek doustnych od 50 do 200 mg występuje liniowy wzrost stężenia krążącego naltreksonu i 6β-naltreksolu. Wydaje się, że naltrekson nie kumuluje się przy wielokrotnym podawaniu doustnym raz dziennie i nie ma zmiany czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia przy wielokrotnym podawaniu.
Wiązanie naltreksonu z białkami osocza wynosi około 20% w zakresie stężeń naltreksonu od 0,1 do 500 μg/l. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym 100 mg wynosi 16,1 l/kg po podaniu pojedynczej dawki i 14,2 l/kg po podaniu dawek wielokrotnych.
Naltrekson jest metabolizowany w wątrobie głównie przez dehydrogenazy dihydrodiolowe do 6β-naltreksolu (6β-hydroksynaltreksonu). Stężenia 6β-naltreksolu są od 10 do 30 razy wyższe niż w przypadku naltreksonu podawanego doustnie z powodu intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia . I odwrotnie, ekspozycja na 6β-naltreksol jest tylko około 2-krotnie większa niż naltrekson po domięśniowym wstrzyknięciu naltreksonu w mikrosferach (nazwa handlowa Vivitrol). 6β-Naltreksol jest antagonistą receptora opioidowego, podobnie jak naltrekson i wykazuje porównywalny profil wiązania z receptorami opioidowymi. Jednak 6β-naltreksol jest selektywny obwodowo i znacznie trudniej przenika do mózgu niż naltrekson. W każdym razie 6β-naltreksol nadal wykazuje pewną aktywność ośrodkową i może znacząco przyczyniać się do ośrodkowego działania doustnego naltreksonu. Inne metabolity naltreksonu obejmują 2-hydroksy-3-metoksy-6β-naltreksol i 2-hydroksy-3-metoksynaltrekson. Po powstaniu metabolity naltreksonu są dalej metabolizowane przez sprzęganie z kwasem glukuronowym , tworząc glukuronidy . Naltrekson nie jest metabolizowany przez cytochromu P450 i ma niski potencjał interakcji lekowych .
Eliminacja naltreksonu jest dwuwykładnicza i szybka w ciągu pierwszych 24 godzin, po czym następuje trzeci bardzo powolny spadek po 24 godzinach . Krótki okres półtrwania w fazie eliminacji naltreksonu i jego metabolitu 6β-naltreksolu wynosi odpowiednio około 4 godzin i 13 godzin. W Contrave tabletki doustne, które również zawierają bupropion i są opisane jako tabletki o przedłużonym uwalnianiu , okres półtrwania naltreksonu wynosi 5 godzin. Powolny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji naltreksonu wynosi około 96 godzin. Jako mikrosfery naltreksonu podawanego domięśniowo (Vivitrol), okresy półtrwania w fazie eliminacji naltreksonu i 6β-naltreksolu wynoszą od 5 do 10 dni. Podczas gdy doustny naltrekson podaje się codziennie, naltrekson w mikrosferach przez wstrzyknięcie domięśniowe jest odpowiedni do podawania raz na 4 tygodnie lub raz na miesiąc.
Naltrekson i jego metabolity są wydalane z moczem .
Farmakogenetyka
Wstępne dowody sugerują, że wywiad rodzinny i obecność polimorfizmu Asn40Asp przewiduje skuteczność naltreksonu.
Chemia
Naltrekson, znany również jako N -cyklopropylometylonoroksymorfon, jest pochodną oksymorfonu (14-hydroksydihydromorfinonu) . Jest to konkretnie pochodna oksymorfonu, w której podstawnik metylowy aminy trzeciorzędowej zastąpiono metylocyklopropanem .
Analogi
Blisko spokrewniony lek, metylonaltrekson ( N -metylonaltrekson), jest stosowany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami, ale nie leczy uzależnień, ponieważ nie przekracza bariery krew-mózg . Nalmefen (6-dezoksy-6-metylennaltrekson) jest podobny do naltreksonu i jest używany do tych samych celów co naltrekson. Naltreksonu nie należy mylić z naloksonem ( N -allilonoroksymorfonem), który jest stosowany w nagłych przypadkach przedawkowania opioidów . Inni antagoniści opioidów pokrewni naltreksonowi obejmują 6β-naltreksol (6β-hydroksynaltrekson), samidorfan (3-karboksyamido-4-hydroksynaltrekson), β-funaltreksamina (ester metylowy fumaranu naltreksonu), nalodeina ( N- allilonorkodeina), nalorfina ( N -allilonormorfina) i nalbufina ( N- cyklobutylometyl-14- hydroksydihydronormorfina).
Historia
Naltrekson został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1963 roku przez Metossiana w Endo Laboratories, małej firmie farmaceutycznej w Nowym Jorku . Został scharakteryzowany przez Blumberga, Daytona i Wolfa w 1965 roku i okazał się aktywnym po podaniu doustnym , długo działającym i bardzo silnym antagonistą opioidów. Lek wykazywał przewagę nad wcześniejszymi antagonistami opioidów, takimi jak cyklazocyna , nalorfina i nalokson, w tym działanie doustne, długi czas działania pozwalający na podawanie raz dziennie oraz brak dysphoria i został wybrany do dalszego rozwoju. Zostało opatentowane przez Endo Laboratories w 1967 roku pod rozwojową nazwą kodową EN-1639A, a Endo Laboratories zostało przejęte przez firmę DuPont w 1969 roku. [ Źródło opublikowane samodzielnie? ] Badania kliniczne uzależnienia od opioidów rozpoczęły się w 1973 r., a współpraca rozwojowa firmy DuPont z National Institute on Drug Abuse dla tego wskazania rozpoczęło się w następnym roku w 1974 r. Lek został zatwierdzony przez FDA do doustnego leczenia uzależnienia od opioidów w 1984 r. pod marką Trexan, a do doustnego leczenia uzależnienia od alkoholu w 1995 r., kiedy nazwa marki została zmieniona przez firmę DuPont na Revia. Preparat depot do wstrzykiwań domięśniowych został zatwierdzony przez FDA pod marką Vivitrol w leczeniu uzależnienia od alkoholu w 2006 roku i uzależnienia od opioidów w 2010 roku.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy ogólne
Naltrekson to ogólna nazwa leku i jego INN , USAN , BAN , DCF i DCIT , podczas gdy chlorowodorek naltreksonu to jego USP i BANM .
Nazwy marek
Naltrekson jest lub był sprzedawany pod różnymi markami, w tym Adepend, Antaxone, Celupan, Depade, Nalorex, Narcoral, Nemexin, Nodict, Revia, Trexan, Vivitrex i Vivitrol. Jest również sprzedawany w połączeniu z bupropionem ( naltrekson / bupropion ) jako Contrave i był sprzedawany z morfiną ( morfina / naltrekson ) jako Embeda. Opracowano połączenie naltreksonu z buprenorfiną ( buprenorfina/naltrekson ), ale nie zostało ono wprowadzone do obrotu.
Kontrowersje
FDA zezwoliła na stosowanie naltreksonu do wstrzykiwań (Vivitrol) w leczeniu uzależnienia od opioidów na podstawie pojedynczego badania, które zostało przeprowadzone przez Jewgienija Krupitskiego z Bekhterev Research Psychoneurological Institute, Sankt Petersburg State Pavlov Medical University, Sankt Petersburg, Rosja, kraju, w którym agoniści opioidów, tacy jak metadon i buprenorfiny nie są dostępne. Badanie było „podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo, randomizowaną”, 24-tygodniową próbą trwającą „od 3 lipca 2008 do 5 października 2009” z udziałem „250 pacjentów z uzależnieniem od opioidów” w „13 ośrodkach klinicznych w Rosji „w sprawie stosowania naltreksonu we wstrzyknięciach (XR-NTX) w leczeniu uzależnienia od opioidów. Badanie zostało sfinansowane przez bostońską firmę biotechnologiczną Alkermes firma, która produkuje i sprzedaje naltrekson w Stanach Zjednoczonych. Krytycy zarzucili, że badanie naruszyło wytyczne etyczne, ponieważ porównało preparat naltreksonu nie z najlepszym dostępnym, opartym na dowodach leczeniem (metadonem lub buprenorfiną), ale z placebo. Ponadto badanie nie obejmowało pacjentów, którzy zrezygnowali z badania w celu oceny późniejszego ryzyka śmiertelnego przedawkowania, będącego poważnym problemem zdrowotnym. W późniejszych badaniach przeprowadzonych w Norwegii i Stanach Zjednoczonych porównano naltrekson do wstrzykiwań z buprenorfiną i stwierdzono, że są one podobne pod względem wyników u pacjentów, którzy chcą poddać się objawom odstawiennym wymaganym przed podaniem naltreksonu. Prawie 30% pacjentów w badaniu amerykańskim nie ukończyło indukcji. W rzeczywistych warunkach przegląd ponad 40 000 dokumentacji pacjentów wykazał, że podczas metadon i buprenorfina zmniejszały ryzyko śmiertelnego przedawkowania, podawanie naltreksonu nie wykazywało większego wpływu na przedawkowanie lub późniejszą opiekę doraźną niż samo poradnictwo.
Pomimo tych ustaleń producent naltreksonu i niektóre organy ds. zdrowia promują ten lek jako lepszy od metadonu i buprenorfiny, ponieważ nie jest on opioidem i nie wywołuje uzależnienia. Producent prowadził również sprzedaż bezpośrednio do organów ścigania i funkcjonariuszy wymiaru sprawiedliwości w sprawach karnych, wydając miliony dolarów na lobbing i dostarczając tysiące darmowych dawek do więzień i więzień. Technika odniosła sukces, a system wymiaru sprawiedliwości w sprawach karnych w 43 stanach obejmuje obecnie długo działający naltrekson. Wielu robi to za pośrednictwem sądów Vivitrol, które oferują tylko tę opcję, przez co niektórzy określają to jako „ofertę, której nie można odrzucić”. Techniki marketingowe firmy doprowadziły do dochodzenia Kongresu i ostrzeżenia FDA o braku odpowiedniego określenia ryzyka śmiertelnego przedawkowania dla pacjentów otrzymujących lek.
W maju 2017 roku Sekretarz Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych , Tom Price, po wizycie w zakładzie firmy w Ohio, pochwalił [Vivitrol] jako przyszłość leczenia uzależnienia od opioidów. Jego uwagi wywołały ostrą krytykę, gdy prawie 700 ekspertów w dziedzinie używania substancji przesłało list do Price'a, ostrzegając go przed „taktyką marketingową” Vivitrolu i ostrzegając go, że jego komentarze „ignorują powszechnie akceptowaną naukę”. Eksperci zwrócili uwagę, że konkurenci Vivitrolu, buprenorfina i metadon, są „tańsze”, „szerzej stosowane” i zostały „rygorystycznie zbadane”. Price twierdził, że buprenorfina i metadon były „po prostu substytutami” „niedozwolonych narkotyków”, podczas gdy zgodnie z listem „istotna liczba dowodów naukowych potwierdzających te terapie jest podsumowana w wytycznych z twojej własnej agencji, w tym z Substance Abuse i Mental Health Services Administration, US Surgeon General, National Institute on Drug Abuse oraz Centers for Disease Control and Prevention. Wykazano, że buprenorfina i metadon są wysoce skuteczne w leczeniu podstawowych objawów zaburzeń związanych z używaniem opioidów, zmniejszając ryzyko nawrotów i śmiertelnych przedawkowań oraz zachęcanie do długoterminowej rekonwalescencji”.
Film
One Little Pill to film dokumentalny z 2014 roku o stosowaniu naltreksonu w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu.
Badania
Depersonalizacja
Naltrekson jest czasami stosowany w leczeniu objawów dysocjacyjnych , takich jak depersonalizacja i derealizacja . Niektóre badania sugerują, że może to pomóc. Inne małe, wstępne badania również wykazały korzyści. Uważa się, że blokada KOR przez naltrekson i nalokson jest odpowiedzialna za ich skuteczność w łagodzeniu depersonalizacji i derealizacji. Ponieważ leki te są mniej skuteczne w blokowaniu KOR w porównaniu z MOR, wydaje się, że konieczne są wyższe dawki niż zwykle stosowane.
Niska dawka naltreksonu
„ Niska dawka naltreksonu ” (LDN) opisuje pozarejestracyjne stosowanie naltreksonu w niskich dawkach w przypadku chorób niezwiązanych z uzależnieniem chemicznym lub zatruciem, takich jak stwardnienie rozsiane . Brakuje dowodów na zalecenie takiego stosowania. Zabieg ten zyskał uwagę w Internecie . W 2022 r. 4 badania z udziałem kilkuset pacjentów eksperymentują z użyciem leku w leczeniu długiego COVID .
Samookaleczenie
Jedno z badań sugeruje, że zachowaniom samookaleczenia występującym u osób z zaburzeniami rozwojowymi (w tym autyzmem) można czasami zaradzić za pomocą naltreksonu. Uważa się, że w takich przypadkach samookaleczenie ma na celu uwolnienie beta-endorfiny , która wiąże się z tymi samymi receptorami, co heroina i morfina. Jeśli „pośpiech” generowany przez samookaleczenie zostanie usunięty, zachowanie może ustać.
Zaburzenia zachowania
Istnieją pewne przesłanki, że naltrekson może być korzystny w leczeniu zaburzeń kontroli impulsów, takich jak kleptomania , kompulsywny hazard lub trichotillomania (kompulsywne wyrywanie włosów), ale dowody na jego skuteczność w grach hazardowych są sprzeczne. Studium przypadku z 2008 roku wykazało skuteczne zastosowanie naltreksonu w tłumieniu i leczeniu uzależnienia od pornografii internetowej .
Interferon alfa
Naltrekson jest skuteczny w tłumieniu neuropsychiatrycznych skutków ubocznych terapii interferonem alfa , w których pośredniczą cytokiny .
Krytyczne badania uzależnień
Niektórzy historycy i socjologowie sugerują, że znaczenia i zastosowania przypisywane lekom przeciwgłodowym, takim jak naltrekson, zależą od kontekstu. Badania sugerują, że stosowanie naltreksonu w sądach narkotykowych lub ośrodkach odwykowych jest formą „kontroli postspołecznej” lub „kontroli postdyscyplinarnej”, w ramach której strategie kontrolne postępowania z przestępcami i uzależnionymi przechodzą od uwięzienia i nadzoru do bardziej bezpośredniej kontroli nad procesy biologiczne.
Uzależnienie seksualne
Małe badania wykazały zmniejszenie uzależnienia seksualnego i problematycznych zachowań seksualnych od naltreksonu.
Linki zewnętrzne
- „naltrekson” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
