Buprenorfina/nalokson
| |
Nalokson , antagonista opioidów
| |
| Połączenie | |
|---|---|
| Buprenorfina | Modulator opioidowy |
| Nalokson | Antagonista opioidów |
| Dane kliniczne | |
| Nazwy handlowe | Suboxone, Bunavail, Zubsolv i inne |
| AHFS / Drugs.com | Profesjonalne fakty dotyczące narkotyków |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podawania |
Podjęzykowy |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| KEGG | |
Buprenorfina / nalokson , sprzedawany między innymi pod marką Suboxone , to złożony lek o ustalonej dawce , który zawiera buprenorfinę i nalokson . Jest stosowany w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem opioidów i zmniejsza śmiertelność związaną z używaniem opioidów o 50% (poprzez zmniejszenie ryzyka przedawkowania pełnych agonistów opioidów, takich jak heroina lub fentanyl ). Łagodzi apetyt na używanie i objawy odstawienia. Buprenorfina/nalokson jest dostępna do stosowania w dwóch różnych postaciach, pod język lub w policzek .
Działania niepożądane mogą obejmować depresję oddechową (zmniejszenie oddychania), zwężenie źrenic , senność i niskie ciśnienie krwi . Ryzyko przedawkowania buprenorfiny/naloksonu (o ile nie jest połączone z innymi substancjami uspokajającymi) jest wyjątkowo niskie i niższe niż w przypadku metadonu , ale ludzie częściej przerywają leczenie buprenorfiną/naloksonem niż metadonem. Buprenorfina (podobnie jak metadon) jest opcją leczenia w czasie ciąży.
W mniejszych dawkach buprenorfina powoduje typowe efekty opioidowe ; wysokie dawki powyżej pewnego poziomu nie powodują większych efektów. Uważa się, że powoduje to mniejsze ryzyko przedawkowania niż niektóre inne opioidy. Nalokson jest antagonistą opioidów , który konkuruje z innymi opioidami (w tym buprenorfiną) i blokuje ich działanie, jeśli jest podawany we wstrzyknięciu. Nalokson jest słabo wchłaniany, gdy jest przyjmowany doustnie i jest dodawany w celu zmniejszenia ryzyka niewłaściwego użycia leku przez zastrzyki. niewłaściwe stosowanie przez wstrzyknięcie lub stosowanie w nosie . Wskaźniki nadużywania w Stanach Zjednoczonych wydają się być niższe niż w przypadku innych opioidów.
Preparat złożony został dopuszczony do użytku medycznego w USA w 2002 r., a w Unii Europejskiej w 2017 r. Wersja generyczna została zatwierdzona w USA w 2018 r. W 2019 r. był to 272. najczęściej przepisywany lek w USA, z ponad ponad milion recept.
Zastosowania medyczne
Buprenorfina/nalokson jest stosowana w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem opioidów . Długoterminowe wyniki są na ogół lepsze w przypadku stosowania buprenorfiny/naloksonu niż próby całkowitego zaprzestania używania opioidów. Obejmuje to mniejsze ryzyko przedawkowania przy stosowaniu leków. Ze względu na wysokie powinowactwo wiązania i niską aktywację na receptorze opioidowym, apetyt na opioidy i odstawienie opioidów są zmniejszone, jednocześnie zapobiegając odurzaniu i nawrotom uzależnienia od innego opioidu. Połączenie tych dwóch leków jest preferowane w leczeniu podtrzymującym zamiast samej buprenorfiny ze względu na obecność naloksonu w preparacie, co pomaga zniechęcić do stosowania dożylnego.
Stwierdzono, że buprenorfina / nalokson są skuteczne w leczeniu uzależnienia od opioidów i służą jako zalecany lek pierwszego rzutu według amerykańskiego Narodowego Instytutu ds. Narkomanii. Lek jest skuteczną terapią podtrzymującą uzależnienia od opioidów i ma ogólnie podobną skuteczność do metadonu. Obie metody leczenia — buprenorfina/nalokson i metadon — są znacznie skuteczniejsze niż leczenie oparte na abstynencji. Osoby przepisujące lek potrzebują ustawy o leczeniu uzależnień od narkotyków (DATA 2000), aby przepisywać buprenorfinę/nalakson w przypadku uzależnienia od opioidów .
Ponieważ może być przepisywany poza biurem (w przeciwieństwie do metadonu, który wymaga specjalistycznych ośrodków ), buprenorfina/nalokson daje ludziom większą swobodę podawania. Wiąże się to również z większym ryzykiem w tej wrażliwej populacji. Buprenorfina/nalokson może być zalecana osobom stabilnym społecznie, stosującym opioidy, które nie mogą codziennie odbierać leków z ośrodka, które mają inną chorobę wymagającą regularnych wizyt w podstawowej opiece zdrowotnej lub których praca lub codzienne życie wymagają zachowania wszystkich zdolności i nie mogą podjąć leki uspokajające. Buprenorfina/nalokson jest również zalecana zamiast metadonu dla osób, u których występuje duże ryzyko zatrucia metadonem, takich jak osoby starsze, przyjmujące duże dawki benzodiazepin lub innych substancji uspokajających, współistniejące zaburzenia związane z używaniem alkoholu , osoby z niższym poziomem tolerancji na opioidy oraz osoby z dużym ryzykiem wydłużenia odstępu QT . Pomocne jest również stosowanie leku w połączeniu ze psychospołecznym .
Dostępne formularze
Buprenorfina/nalokson jest dostępna w postaci preparatów podjęzykowych (tj. produktów rozpuszczanych pod językiem). Nie ma dowodów na to, że postać tabletki jest łatwiejsza do zmienienia i stosowania w sposób inny niż zamierzony przez lekarza w porównaniu z postacią foliową, lub że postać tabletki wiąże się z większym ryzykiem przypadkowego połknięcia przez dzieci. Istnieją różne farmakokinetyczne między preparatami podjęzykowymi.
Przeciwwskazania
Przeciwwskazaniami są ciężkie zaburzenia oddychania lub wątroby oraz ostry alkoholizm . Istnieją ograniczone doniesienia o reaktywności krzyżowej z opioidami, ale istnieje taka możliwość. Poważna depresja ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i oddechowa może również wystąpić w przypadku jednoczesnego stosowania leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy , spożywania alkoholu lub innych czynników hamujących ośrodkowy układ nerwowy podczas stosowania buprenorfiny/naloksonu.
Niekorzystne skutki
Skutki uboczne są podobne do skutków buprenorfiny i innych opioidów. Ponadto nalokson może wywoływać objawy odstawienia u osób chemicznie uzależnionych od opioidów. Najczęstsze działania niepożądane (w kolejności od najczęściej do najrzadziej występujących) tabletek podjęzykowych obejmują bóle głowy , zespół odstawienia opioidów , ból, nudności, zwiększone pocenie się i trudności w zasypianiu . Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi w preparatach foliowych są: ból języka , osłabienie czucia i zaczerwienienie w jamie ustnej, ból głowy, nudności, wymioty, nadmierna potliwość , zaparcia , objawy przedmiotowe i podmiotowe odstawienia opioidów, trudności ze snem, ból i obrzęk kończyn.
Buprenorfina/nalokson ma łagodniejszy profil skutków ubocznych niż metadon i ograniczone działanie na drogi oddechowe, zarówno ze względu na działanie agonistyczne, jak i antagonistyczne. Ale buprenorfina/nalokson może być mniej bezpieczna niż metadon u osób ze stabilną chorobą wątroby, ponieważ może podnieść poziom enzymów wątrobowych.
Uzależnienie i wycofanie
Przyjmowany w nadmiarze buprenorfina/nalokson może wywoływać objawy dysforyczne u osób nieuzależnionych/tolerujących opioidy, ponieważ buprenorfina jest częściowym agonistą opioidów. Podjęzykowy preparat kombinacji buprenorfina/nalokson został zaprojektowany tak, aby zmniejszyć możliwość wstrzyknięcia leku w porównaniu z samą buprenorfiną. Jeśli połączenie jest przyjmowane podjęzykowo, zgodnie z zaleceniami, dodanie naloksonu nie osłabia działania buprenorfiny. Kiedy osoba uzależniona od opioidów rozpuszcza i wstrzykuje złożoną tabletkę podjęzykową, może wystąpić efekt odstawienny ze względu na wysoką biodostępność naloksonu po podaniu pozajelitowym. Chociaż ten mechanizm może działać w celu powstrzymania wstrzyknięcia dożylnego, preparat Suboxone może nadal wytwarzać „wysoki” agonista opioidowy, jeśli jest stosowany podjęzykowo przez osoby niezależne, co prowadzi do uzależnienia od opioidów.
Interakcje
leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji , alkohol i leki przeciwpsychotyczne . Opioidy, a zwłaszcza benzodiazepiny, również zwiększają ryzyko potencjalnie śmiertelnej depresji oddechowej .
Silne inhibitory enzymu wątrobowego CYP3A4 , takie jak ketokonazol , umiarkowanie zwiększają stężenie buprenorfiny; Induktory CYP3A4 mogą teoretycznie zmniejszać stężenie buprenorfiny.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Buprenorfina silnie wiąże się z receptorami opioidowymi i działa jako lek przeciwbólowy w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Z dużym powinowactwem wiąże się z receptorem μ-opioidowym , co wywołuje działanie przeciwbólowe w OUN. Jest częściowym agonistą receptora opioidowego μ i słabym receptora opioidowego κ . Wraz ze wzrostem dawki buprenorfiny jej działanie przeciwbólowe osiąga plateau, a następnie zaczyna działać jak antagonista. Jako częściowy agonista , buprenorfina wiąże i aktywuje receptory opioidowe, ale ma tylko częściową skuteczność w stosunku do pełnego agonisty, nawet przy maksymalnym zajęciu receptora. Jest zatem dobrze przystosowany do leczenia uzależnienia od opioidów, ponieważ wywiera łagodniejszy wpływ na receptor opioidowy z mniejszym potencjałem uzależnienia i tworzenia nawyków.
Nalokson jest czystym antagonistą opioidowym, który konkuruje z cząsteczkami opioidowymi w OUN i zapobiega ich wiązaniu z receptorami opioidowymi. Powinowactwo wiązania naloksonu jest największe z receptorem opioidowym μ, następnie z receptorem opioidowym δ , a najniższe z receptorem opioidowym κ. Nalokson ma słabą biodostępność i szybko ulega inaktywacji po podaniu doustnym. Po wstrzyknięciu wykazuje pełne działanie.
Zasada działania odstraszającego buprenorfiny jest następująca: po podaniu podjęzykowym zgodnie z zaleceniami, wpływ buprenorfiny na receptor opioidowy jest dominujący, podczas gdy wpływ naloksonu jest znikomy ze względu na niskie wchłanianie doustne. Ale kiedy ktoś próbuje nadużywać leku poprzez wstrzyknięcie lub inhalację, nalokson ma działać jako antagonista i albo zmniejszać euforyczne działanie opioidu, albo nawet przyspieszać odstawienie u osób uzależnionych od opioidów. Pomaga to zmniejszyć możliwość odejścia od zamierzonego zastosowania przez lekarza w stosunku do buprenorfiny, chociaż jej nie eliminuje. Jednym z powodów, dla których nalokson może mieć ograniczoną skuteczność jako środka odstraszającego od nadużyć, jest to, że buprenorfina wiąże się mocniej z receptorem mu-opioidowym niż nalokson.
Farmakokinetyka
Istnieją niewielkie różnice w farmakokinetyce różnych podjęzykowych produktów zawierających buprenorfinę/nalokson. Różnice te mogą wymagać zmiany dawki, gdy dana osoba przechodzi z jednego produktu na inny. Buprenorfina/nalokson w postaci lamelki podjęzykowej (np. nazwa handlowa Suboxone) osiąga wyższe maksymalne stężenie buprenorfiny w osoczu (Cmax ) i pole pod krzywą (AUC, miara całkowitej ekspozycji na lek) niż oryginalne tabletki podjęzykowe zawierające buprenorfinę/nalokson w równych dawkach. Na przykład, przy dawce buprenorfiny/naloksonu wynoszącej 8 mg/2 mg, Cmax buprenorfiny po podaniu pojedynczej dawki oryginalnej postaci tabletki wynosi około 3 ng/ml, podczas gdy dla postaci tabletki 8 mg/2 mg wynosi około 3,55 ng /ml. Tabletki podjęzykowe o nazwie handlowej Zubsolv mają wyższą biodostępność buprenorfiny niż oryginalne tabletki podjęzykowe, podczas gdy tabletki podpoliczkowe o nazwie handlowej Bunavail mają najwyższą biodostępność. Na przykład, pojedyncza dawka Bunavail 4,2 mg/0,7 mg osiąga Cmax około 3,41 ng/ml.
Buprenorfina
Buprenorfina jest metabolizowana w wątrobie , głównie przez izozym CYP3A4 cytochromu P450 (CYP) , do norbuprenorfiny . Glukuronidacja buprenorfiny jest przeprowadzana głównie przez UDP-glukuronylotransferazy (UGT) UGT1A1 i UGT2B7 , podczas gdy norbuprenorfina jest glukuronidowana przez UGT1A1 i UGT1A3 . Te glukuronidy są następnie eliminowane głównie przez wydalanie z żółcią . Okres półtrwania w fazie eliminacji buprenorfiny wynosi od 20 do 73 godzin (średnio 37 godzin). Ze względu na eliminację głównie przez wątrobę nie ma ryzyka kumulacji u osób z problemami z nerkami .
Nalokson
Nalokson jest w znacznym stopniu inaktywowany w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, co oznacza, że stosowanie buprenorfiny/naloksonu zgodnie z zaleceniami nie powinno prowadzić do aktywnego naloksonu we krwi (który jako antagonista opioidów odwraca działanie buprenorfiny lub innych opioidów).
Społeczeństwo i kultura
Koszt
Chociaż koszt leku buprenorfina / nalokson jest wyższy niż samej buprenorfiny, jedna analiza przewidywała, że całkowite koszty będą niższe w Stanach Zjednoczonych ze względu na mniejsze ryzyko niewłaściwego stosowania.
Dostęp w Stanach Zjednoczonych
Przed ustawą o leczeniu uzależnień od narkotyków z 2000 r. (DATA) lekarzom nie wolno było przepisywać narkotyków w celu leczenia uzależnienia od opioidów. Osoby uzależnione od narkotyków musiały udać się na leczenie do zarejestrowanych klinik. Dzięki DATA Suboxone był pierwszym lekiem zatwierdzonym do leczenia uzależnienia od opioidów w gabinecie. W ten sposób Suboxone stał się szeroko stosowany jako zamiennik metadonu, ponieważ może być przepisywany przez lekarzy w ich gabinetach, podczas gdy metadon można podawać tylko w wyspecjalizowanych ośrodkach leczenia uzależnień, których jest ograniczona liczba, co często utrudnia dostęp. Włączenie leczenia wspomaganego lekami do praktyk ambulatoryjnej podstawowej opieki zdrowotnej poprawia dostęp pacjentów do Suboxone. Niektórzy lekarze prowadzą również ruch, aby rozpocząć przepisywanie go poza oddziałem ratunkowym (ED), ponieważ niektóre małe badania wykazały, że Suboxone zainicjowany przez ED jest skuteczny u osób, które są bardziej skłonne do pozostania w leczeniu uzależnień w porównaniu z tymi, które zostały skierowane do leczenia uzależnień programów lub otrzymujących tylko krótką interwencję w dziale.
Dostęp do Suboxone może być ograniczony ze względu na różne wymagania dotyczące uprzedniej autoryzacji u różnych ubezpieczycieli . Uprzednia autoryzacja jest wykorzystywana przez firmy ubezpieczeniowe w celu ograniczenia stosowania niektórych leków poprzez wymaganie zatwierdzenia, zanim firma ubezpieczeniowa zapłaci za nie. Może to wpłynąć na dostęp finansowy danej osoby i jej przestrzeganie. Dostęp finansowy jest określany na podstawie uprzedniej zgody, o którą musi wystąpić osoba przepisująca lek, zanim dana osoba będzie mogła rozpocząć leczenie. Czas potrzebny na zatwierdzenie wniosku może opóźnić rozpoczęcie leczenia. Proces uprzedniej zgody może również wpływać na przestrzeganie zaleceń, ponieważ każda recepta wymaga zatwierdzenia. Stwarza to możliwość luki w leczeniu i objawach odstawiennych, gdy osoba czeka na zatwierdzenie. Kilka firm ubezpieczeniowych, a także Medicaid w różnych stanach, zrezygnowało z uprzedniej zgody na Suboxone, próbując zwiększyć dostęp do tego leczenia.
Kontrowersje
W lipcu 2019 r. brytyjska firma Reckitt Benckiser Group (RB Group) i jej obecne/byłe podmioty stowarzyszone (w szczególności Indivior , która oddzieliła się od RB Group w 2014 r.) zawarły ugodę z Departamentem Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych (DOJ) w sprawie sprzedaży i marketingu marki nazwa Suboxone (buprenorfina/nalokson). Umowa o zakazie ścigania obejmuje zapłatę przez Grupę RB do 1,4 miliarda dolarów, co jest największą płatnością ugodową w historii Stanów Zjednoczonych obejmującą lek klasy opioidowej. Rekord ten został pobity w październiku 2020 r., kiedy Purdue Pharma osiągnęła ugodę w wysokości 8 miliardów dolarów za roszczenia związane z obrażeniami i zgonami spowodowanymi epidemią opioidów, która obejmuje grzywny karne, przepadek i odszkodowania cywilne. Sprawa z 2019 r. dotyczyła antykonkurencyjnego zachowania RB Group i Indivior w związku z wygaśnięciem ich wyłączności regulacyjnej na tabletki podjęzykowe Suboxone. Departament Sprawiedliwości zarzucił, że RB Group i Indivior zastosowały schemat „przeskakiwania między produktami” (kiedy firma zaprzestaje produkcji produktu po wygaśnięciu wyłączności regulacyjnej na rzecz innego produktu, który nadal ma wyłączność regulacyjną, aby zapobiec konkurencji producenta leków generycznych) poprzez fałszywe przedstawienie tego preparat Suboxone w postaci filmu podjęzykowego był bezpieczniejszy niż preparat w postaci tabletki podjęzykowej, ponieważ „dzieci są mniej narażone na przypadkowe narażenie na produkt filmowy”. Nie było naukowych dowodów na to twierdzenie. Firma sponsorowała również skargę do FDA, wyrażając zaniepokojenie, że tabletki podjęzykowe z buprenorfiną/naloksonem (ten sam produkt, który wcześniej produkowała) była niebezpieczna, prosząc o odrzucenie wniosków o zatwierdzenie produktów generycznych przez inne firmy farmaceutyczne (ich konkurentów) przez organy regulacyjne. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków .
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- „Mieszanina buprenorfiny z naloksonem” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
