Muscymol
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
5-(aminometylo)-1,2-oksazol-3(2H)-on
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| 774694 | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.018.574 |
| Numer WE |
|
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
| Numer ONZ | 2811 3077 |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C4H6N2O2 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 114,104 g·mol -1 |
| Temperatura topnienia | 184 do 185 ° C (363 do 365 ° F; 457 do 458 K) |
| bardzo rozpuszczalny | |
| Rozpuszczalność w etanolu | słabo rozpuszczalny |
| Rozpuszczalność w metanolu | bardzo rozpuszczalny |
| Farmakologia | |
| Status prawny |
|
| Zagrożenia | |
| Oznakowanie GHS : | |
|
|
| Niebezpieczeństwo | |
| H300 | |
| P264 , P270 , P301+P316 , P321 , P330 , P405 , P501 | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Muscymol (znany również jako agaryna lub panterana ) jest jednym z głównych psychoaktywnych składników Amanita muscaria i pokrewnych gatunków grzybów. Muscimol jest silnym i selektywnym ortosterycznym agonistą receptorów GABA A i , wykazuje psychoaktywność uspokajająco-nasenną depresyjną i halucynogenną . Ta bezbarwna lub biała substancja stała jest klasyfikowana jako izoksazol .
Muscimol przeszedł I fazę badań klinicznych dotyczących padaczki, ale badanie zostało przerwane.
Biochemia
Muscimol jest jednym ze związków psychoaktywnych odpowiedzialnych za efekty zatrucia Amanita muscaria . Kwas ibotenowy , neurotoksyczny wtórny metabolit Amanita muscaria , służy jako prolek muscimolu, gdy grzyb jest spożywany lub suszony, przekształcając się w muscimol poprzez dekarboksylację .
Muscimol jest wytwarzany w grzybach Amanita muscaria (muchomor muchomorowy) i Amanita pantherina wraz z muskaryną (która jest obecna w śladowych ilościach i nie jest aktywna), muscazonem i kwasem ibotenowym . A. muscaria i A. pantherina należy spożywać ostrożnie i odpowiednio przygotować, aby złagodzić skutki nudności. U A. muscaria warstwa tuż pod skórą kapelusza zawiera największą ilość muscymolu, a zatem jest częścią najbardziej psychoaktywną .
Farmakologia
Muscimol jest silnym agonistą GABA A , aktywującym receptor głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu , GABA . Muscimol wiąże się z tym samym miejscem na kompleksie receptora GABA A , co sam GABA, w przeciwieństwie do innych leków GABAergicznych, takich jak barbiturany i benzodiazepiny , które wiążą się z oddzielnymi miejscami regulatorowymi. GABA A Receptory są szeroko rozpowszechnione w mózgu, więc kiedy muscimol jest podawany, zmienia aktywność neuronów w wielu regionach, w tym w korze mózgowej , hipokampie i móżdżku . Podczas gdy muscimol jest zwykle uważany za selektywnego agonisty GABA A o wyjątkowo wysokim powinowactwie do receptorów GABA A -delta, jest on również częściowym agonistą receptora GABA A -rho , a zatem jego zakres działania wynika z łącznego działania na więcej niż jeden GABA A podtyp receptora.
Psychoaktywna dawka muscymolu dla przeciętnego człowieka wynosi około 10–15 mg. Przewodnik po brytyjskich grzybach psilocybinowych autorstwa Richarda Coopera opublikowany w 1977 zaleca mniejszą dawkę, 8,5 mg, i sugeruje, że taka ilość może być obecna w zaledwie 1 g suszu A. muscaria, ale nie jest to zgodne z większością inne raporty sugerują, że konieczne jest 5–10 g. Właściwa dawka może być trudna do ustalenia, ponieważ moc różni się znacznie w zależności od grzyba.
Po spożyciu znaczny procent muscymolu nie jest metabolizowany, a zatem wydalany z moczem, zjawisko wykorzystywane przez praktyków tradycyjnego enteogennego stosowania Amanita muscaria .
, że u pacjentów z chorobą Huntingtona i przewlekłą schizofrenią doustne dawki muscymolu powodują wzrost zarówno prolaktyny, jak i hormonu wzrostu.
Podczas testu z udziałem królików podłączonych do EEG , muscimol prezentował wyraźnie zsynchronizowane śledzenie EEG . Różni się to zasadniczo od psychedelików serotonergicznych , w przypadku których wzorce fal mózgowych generalnie wykazują desynchronizację. W wyższych dawkach (2 mg/kg przez IV ) EEG pokaże charakterystyczne skoki.
Efekty
Działanie muscimolu rozpoczyna się około godziny po spożyciu, osiągając szczyt po 3 godzinach i trwając łącznie 10–24 godzin. Należą do nich euforia , senny ( świadomy ) stan umysłu, doświadczenia poza ciałem i synestezja . [ Potrzebne źródło ] Negatywne skutki obejmują łagodne do umiarkowanych nudności , dyskomfort w żołądku, zwiększone wydzielanie śliny i skurcze lub drżenie mięśni. W dużych dawkach może wystąpić silna dysocjacja lub delirium . [ potrzebny cytat ]
Wiele efektów muscimolu jest zgodnych z jego farmakologią jako agonisty receptora GABA A , wykazując wiele efektów depresyjnych lub uspokajająco - nasennych . Nietypowy profil działania leków uspokajających, muscimol, podobnie jak leki Z , może powodować halucynogenne zmiany w percepcji. Efekt halucynogenny wytwarzany przez muscymol jest najbardziej zbliżony do halucynogennych/ liliputowych skutków ubocznych wytwarzanych przez niektóre inne GABAergiczne leki takie jak zolpidem .
Chemia
Struktura
Muscimol został po raz pierwszy wyizolowany z Amanita pantherina przez Ondę w 1964 roku i uważany za aminokwas lub peptyd . Struktura została następnie wyjaśniona przez Takemoto, Eugstera i Bowdena. Muscimol jest półsztywnym izoksazolem zawierającym zarówno podstawniki alkoholowe , jak i aminometylowe . Muscymol jest powszechnie przedstawiany jako tautomer , w którym przyjmuje konfigurację podobną do amidu . Jest również powszechnie przedstawiany jako jon obojnaczy .
Izolacja
Muscimol można ekstrahować z miąższu Amanita muscaria przez obróbkę wrzącą wodą, a następnie szybkie schłodzenie i dalszą obróbkę zasadową żywicą . Przemywa się to wodą i eluuje kwasem octowym stosując chromatografię kolumnową . Eluat liofilizuje się, rozpuszcza w wodzie i przepuszcza przez kolumnę z fosforanem celulozy . Późniejsza elucja wodorotlenkiem amonu i rekrystalizacja z alkoholu daje czysty muscymol.
W przypadkach, gdy czysty muscimol nie jest wymagany, na przykład do użytku rekreacyjnego lub duchowego, surowy ekstrakt jest często przygotowywany przez gotowanie suszonego Amanita muscaria w wodzie przez trzydzieści minut.
Synteza chemiczna
Muscimol został zsyntetyzowany w 1965 roku przez Gagneux, który wykorzystał materiał wyjściowy bromo-izoksazol w dwuetapowej reakcji. 3-bromo-5-aminometylo-izoksazol (1) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie metanolu i wodorotlenku potasu przez 30 godzin, otrzymując 3-metoksy-5-aminometylo-izoksazol (2) z wydajnością 60%.
(2) następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w stężonym kwasie chlorowodorowym w celu zhydrolizowania grupy metoksylowej , a jon obojnaczy krystalizował z roztworu metanolu i tetrahydrofuranu po dodaniu trietyloaminy , uzyskując 50% wydajność.
Chemicy donoszą, że mieli trudności z odtworzeniem tych wyników. Opracowano bardziej niezawodne i skalowalne procedury, czego dwoma przykładami są syntezy McCarry'ego i Varasiego.
Synteza McCarry'ego to trzyetapowa synteza obejmująca acetylenek litu wytwarzany z chlorku propargilu . Acetylid (3) rozpuszczono w eterze , ochłodzono do -40°C i potraktowano nadmiarem chloromrówczanu etylu , otrzymując 4-chlorotetrolan etylu (4) z wydajnością 70%. (4) następnie dodano do roztworu wody, metanolu i hydroksyloaminy w temperaturze -35°C. Przy pH między 8,5 a 9, izoksazol (5) odzyskano z wydajnością 41%. Muscymol powstał z wydajnością 65%, gdy (5) rozpuszczono w nasyconym roztworze metanolu i bezwodnego amoniaku i ogrzano od 0°C do 50°C. Całkowita wydajność wyniosła 18,7%.
Synteza Varasiego wyróżnia się niedrogimi materiałami wyjściowymi i łagodnymi warunkami. Zaczyna się od połączenia 2,3-dichloro-1-propenu (6), wodorowęglanu potasu , wody i dibromoformaldoksymu (7), wszystko rozpuszczone w octanie etylu . 5-Chlorometylo-3-bromoizoksazol (8) ekstrahowano z doświadczalną wydajnością 81%. 5-Aminometylo-3-bromoizoksazol (9) powstał z 90% wydajnością przez połączenie związku (8) i wodorotlenku amonu w dioksanie .
(9) następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z wodorotlenkiem potasu w metanolu w celu wytworzenia 5-aminometylo-3-metoksyizoksazolu (10) z wydajnością 66%. Następnie refluks (10) z kwasem bromowodorowym i kwasem octowym generował muscymol z wydajnością 62%. Całkowita wydajność syntezy wyniosła 30%.
Toksyczność
Średnia dawka śmiertelna u myszy wynosi 3,8 mg/kg podskórnie, 2,5 mg/kg dootrzewnowo. LD50 u szczurów wynosi 4,5 mg/kg dożylnie, 45 mg/kg doustnie.
Zgony ludzi są rzadkie i dotyczą głównie małych dzieci, osób starszych lub osób z poważnymi chorobami przewlekłymi.
Status prawny
Australia
Muscimol jest uważany za substancję zabronioną z Wykazu 9 w Australii zgodnie ze standardem dotyczącym trucizn (październik 2015). Substancja z Wykazu 9 to substancja, „która może być nadużywana lub niewłaściwie używana, której wytwarzanie, posiadanie, sprzedaż lub używanie powinno być prawnie zabronione, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to wymagane do badań medycznych lub naukowych lub do celów analitycznych, dydaktycznych lub szkoleniowych za zgodą władze Wspólnoty Narodów i/lub stanowe lub terytorialne organy ds. zdrowia”.
Stany Zjednoczone
Ani Amanita muscaria, ani muscimol nie są uważane za substancje kontrolowane przez rząd federalny Stanów Zjednoczonych . Oznacza to, że uprawa, posiadanie i dystrybucja nie są regulowane przez rząd federalny Stanów Zjednoczonych.
Muscimol może być regulowany na szczeblu państwowym. Ustawa stanowa Luizjana nr 159 zakazała posiadania i uprawy Amanita muscaria, z wyjątkiem celów ozdobnych lub estetycznych. Ustawa ta zakazuje preparatów z Amanita muscaria przeznaczonych do spożycia przez ludzi, w tym muscimolu.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
|
Trujące grzyby Amanita
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Podrodzaj Amanita |
|
.jpg) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Podrodzaj Amanitina |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
