Arenobufagina

Arenobufagina
Arenobufagin.png
Nazwy
nazwa IUPAC
5-[(3S,5R,10S,11S,13R,14S,17R)-3,11,14-trihydroksy-10,13-dimetylo-12-okso-2,3,4,5,6,7,8 ,9,11,15,16,17-dodekahydro-1H-cyklopenta[a]fenantren-17-ylo]piran-2-on
Inne nazwy
Arenobufagina
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
ChemSpider
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C24H32O6/c1-22-9-7-15(25)11-14(22)4-5-17-19(22)20(27)21(28)23(2)16(8- 10-24(17,23)29)13-3-6-18(26)30-12-13/h3,6,12,14-17,19-20,25,27,29H,4-5, 7-11H2,1-2H3/t14-,15+,16-,17-,19-,20+,22+,23+,24+/m1/s1  check T
    Klucz: JGDCRWYOMWSTFC-AZGSIFHYSA-N  check Y
  • C[C@]12CC[C@@H](C[C@H]1CCC3C2[C@@H](C(=O)[C@]4([C@@]3(CC[C@@) H]4C5=COC(=O)C=C5)O)C)O)O
Nieruchomości
C24H32O6 _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa 416,514 g · mol -1
Wygląd płyn
Gęstość 1,4±0,1 g/cm3
Temperatura wrzenia 637,2±55,0°C przy 760 mmHg
Ciśnienie pary 0,0±4,3 mmHg przy 25°C
1.622
Zagrożenia
Bezpieczeństwo i higiena pracy (BHP):
Główne zagrożenia
 Kardiotoksyczne
Oznakowanie GHS :
GHS06: Toxic
Niebezpieczeństwo
Punkt zapłonu 219,3±25,0°C
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
check  Y ( co to jest check☒ Y N ?)

Arenobufagina jest kardiotoksycznym steroidem bufanolidowym wydzielanym przez argentyńską ropuchę Bufo arenarum . Ma działanie podobne do naparstnicy , blokując pompę Na+/K+ w tkance serca.

Źródła

Związek arenobufagina jest jednym z głównych składników jadu ropuchy . Pozyskuje się go z suszonej skóry ropuch olbrzymich, takich jak Bufo gargarizans i Bufo melanostictus Suhneider . Arenobufagina jest specyficznie wydzielana przez Rhinella arenarum , która występuje w Ameryce Południowej. Jad tych gatunków ropuch zawiera około 1,75% arenobufaginy. Pozostała większa część jadu składa się głównie z podobnie wyglądających bufagin , które wszystkie są toksycznymi sterydami . Ropuchy wytwarzają jad, gdy są przestraszone, zranione lub sprowokowane, jako mechanizm obronny przed drapieżnikami.

Historia

Arenobufagina jest składnikiem pewnego jadu ropuchy o nazwie Chan'su. Od wieków jad ten był stosowany w tradycyjnej medycynie chińskiej w leczeniu raka wątroby . Mówi się również, że ma symulacyjny wpływ na serce . Pozyskuje się go z wysuszonych wydzielin skórnych ropuch olbrzymich. W badaniu z 2013 roku wykazano, że arenobufagina hamuje wzrost niektórych nowotworowych wątroby . W rzeczywistości związek ten wykazywał najsilniejsze działanie przeciwnowotworowe spośród piętnastu bufadionolidów wyizolowanych z Chan'su.

Funkcja w medycynie

Jak już wspomniano, arenobufagina była szeroko stosowana w tradycyjnej medycynie chińskiej (TCM) do zwalczania karcynogenezy , ponieważ hamuje wzrost komórek w kilku komórkach nowotworowych . Jest to jeden z głównych aktywnych składników jadu ropuchy do leczenia. Dzieje się tak zarówno w postaci oczyszczonej, jak iw połączeniu z innymi składnikami, które w większości są składnikami ziołowymi . W rzeczywistości jad ropuchy jest nadal stosowany w praktyce klinicznej w TCM w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (HCC). Jak dotąd niewiele wiadomo na temat antyangiogennych właściwości arenobufaginy. Jedno z badań pokazuje, że Arenobufagina hamuje indukowane przez VEGF tworzenie rurek komórek śródbłonka.

Wlot

W normalnych warunkach arenobufagina jest ciałem stałym . W tradycyjnej medycynie chińskiej podawany jest doustnie lub miejscowo, na przykład na skórę. Niewiele wiadomo o jego toksykokinetyce .

Toksykodynamika

Proponowany model interakcji arenobufaginy

Uważa się, że arenobufagina odgrywa rolę w regulacji transportu wody i elektrolitów przez błony komórkowe w warunkach fizjologicznych. Wyniki doświadczeń wskazują , że arenobufagina hamuje adenozynotrifosfatazę sodowo - potasową ( Na+/K+-ATPaza ) . Jest to jeden z najsilniejszych blokerów znanych nauce, obok ouabainy . Sugerowano, że nienaładowane i niepolarne aminokwasy mogą uczestniczyć w wiązaniu arenobufaginy z zewnątrzkomórkową powierzchnią ATPazy. Jeśli tak jest, steroidowe arenobufaginy prawdopodobnie również przyczynia się do wiązania. Ponadto obecność cukrowej w ouabainie i jej brak w arenobufaginie sugeruje, że może ona być bardziej lipofilowa niż ouabaina i jako taka tworzyć bardziej stabilny kompleks z pompą Na+-K+.

Oprócz wpływu na pompę Na+-K+, arenobufagina ma również inne działanie na komórki , które odkryto w eksperymencie z liniami komórek nowotworowych . Powoduje apoptozę poprzez hartowanie z mitochondriami . W komórkach nim traktowanych wykryto malejący potencjał mitochondrialny (w sposób zależny od dawki), a także wysoki Bax /Bcl-2, co jest związane z apoptozą, czyli zaprogramowaną śmiercią komórki. Stwierdzono również zwiększoną translokację Bax z cytozolu do mitochondriów. Oprócz tych efektów arenobufagina wywołuje również zmiany morfologiczne w organellach , pęcherzykowanie błony komórkowej, kurczenie się błony jądrowej i kondensację chromatyny . Obserwacje te wskazują również na występowanie apoptozy. Wreszcie, specyficzne cięcie polimerazy poli( ADP-rybozy ) ( PARP ) i spadek pro-kaspazy9 i 3 były również indukowane przez leczenie arenobufaginą. PARP bierze udział głównie w naprawie komórek i programowanej śmierci komórki. Po leczeniu arenobufaginą niektóre komórki wytwarzają więcej autofagosomów i lizosomów , podczas gdy inne komórki przechodzą apoptozę. Arenobufagina prowadzi również do zwiększonej ekspresji LC3-II, Biclin1 (początkowe tworzenie pęcherzyków), Atg5 (wydłużenie i zakończenie), Atg9, Atg16L1 i p62 / SQSTM1 , wszystkich białek indukujących autofagię. Blokery autofagii zwiększają cytotoksyczne działanie arenobufaginy. Dodatek 3-MA zwiększa odsetek komórek, w których występuje zwiększone cięcie PARP i ograniczone cięcie kaspazy-9 i kaspazy-3 . Wskazuje to, że szlaki autofagii chronią komórkę przed apoptozą przez arenobufaginę. Postawiono hipotezę, że arenobufagina może hamować PI3K / Akt w kontrolowaniu śmierci i różnicowania komórek w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne. Stwierdzono, że arenobufagina hamuje białka Akt, PDK1 i PI3K, natomiast stymuluje białko PHEN. Czyni to poprzez zmianę stopnia fosforylacji. Wszystkie te białka biorą udział w szlaku PI3/Akt. W dalszej części szlaku arenobufagina pośrednio hamuje mTOR , które bierze udział w apoptozie, jak również w autofagii.

Detoksykacja

Biotransformacja arenobufaginy przez Alternaria alternata prowadzi do następujących trzech metabolitów: 3-okso-arenobufaginy (1a), ψ-bufarenoginy (1b) i 3-okso-ψ-bufarenoginy (1c). Procesy biotransformacji składają się z reakcji głównej, podczas której następuje odwodornienie grupy 3-hydroksylowej. Po tym procesie następuje izomeryzacja.

The different metabolites obtained from the biotransformation of arenobufagin by Alternaria alternata

Podobne formy

Arenobufagina jest pochodną tzw. bufadienolidów , gdzie również ma budowę steroidową. Cechą charakterystyczną bufadienolidów jest to, że wszystkie zawierają dwa wiązania podwójne w laktonowym .

Objawy

Układ krążenia

Arenobufagina działa jak glikozydy nasercowe. Hamuje pompę sodowo-potasową, ponieważ stabilizuje stan przejściowy E2-P, w którym pompa jest nieaktywna. Za transport 3Na/Ca odpowiada drugi transporter błonowy NCX, jeśli Na-K-Pump nie działa prawidłowo, stężenie Ca w komórce wzrośnie, co spowoduje niewydolność serca. Jednak w eksperymentach dotyczących przeciwnowotworowego działania arenobufaginy na myszach nie stwierdzono żadnych negatywnych skutków.

Układ trawienny

Wykazano, że arenobufagina powoduje apoptozę w komórkach raka wątrobowokomórkowego u myszy, chociaż ta metoda nie jest stosowana do leczenia raka wątrobowokomórkowego we współczesnej medycynie człowieka.

Relacje struktura-aktywność

Istnieje dość duża homologia w budowie między arenobufaginą a glikozydami nasercowymi . Glikozydy nasercowe to naturalne związki występujące w roślinach, które powodują inaktywację pompy sodowo-potasowej, takiej jak arenobufagina. Specyficzna struktura steroidowa wiąże się z pompą w taki sposób, że hamuje proces pompowania potasu do komórki i sodu z komórki. Dokładny sposób wiązania z Na-K-Pump nie jest jeszcze udokumentowany.

Toksyczność

Ostra toksyczność

Chociaż niska dawka arenobufaginy może być stosowana jako lek na problemy z rytmem serca, wysoka dawka może prowadzić do ostrych problemów z sercem, a nawet śmierci. Arenobufagina jest również toksyczna dla raka wątrobowokomórkowego , co jest wynikiem pozytywnym dla organizmu.

Przewlekła ekspozycja

Jak dotąd toksyczność spowodowana przewlekłym narażeniem nie została wyraźnie udokumentowana. Jednak dyskutuje się, że przewlekła ekspozycja na ten związek może powodować rozwój nowotworów .

Zobacz też

  1. ^   Garraffo HM, Gros EG. Biosynteza bufadienolidów u ropuch. VI. Eksperymenty z [1,2-3H] cholesterolem, [21-14C] koprostanolem i 5 beta-[21-14 °C]pregnanolonem u ropuchy Bufo arenarum. sterydy . 1986 wrzesień-październik;48(3-4):251-7. PMID 3127947
  2. ^   Cruz J dos S, Matsuda H. Arenobufagin, związek w jadzie ropuchy, blokuje prąd pompy Na (+) -K + w miocytach serca. Europejski Dziennik Farmakologii . 3 sierpnia 1993;239(1-3):223-6. PMID 8223897
  3. Bibliografia   _ Wu, Shuai; Liu, Zhong; Zhang, Wei; Xu, Jing; Wang, Ying; Liu, Junshan; Zhang, Dongmei; Tian, ​​Haiyan; Li, Yaolan; Tak, Wencai (2012). „Arenobufagina, związek bufadienolidu z jadu ropuchy, hamuje angiogenezę, w której pośredniczy VEGF, poprzez supresję szlaku sygnałowego VEGFR-2”. Farmakologia biochemiczna . 83 (9): 1251–1260. doi : 10.1016/j.bcp.2012.01.023 . PMID 22305746 .
  4. Bibliografia _ (2013). „Arenobufagina, naturalny bufadienolid z jadu ropuchy, indukuje apoptozę i autofagię w ludzkich komórkach raka wątrobowokomórkowego poprzez hamowanie szlaku PI3K / Akt / mTOR”. Rakotwórczość 34(6): 1331-1342.
  5. ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). „Arenobufagina, związek bufadienolidowy z jadu ropuchy, hamuje angiogenezę za pośrednictwem VEGF poprzez supresję szlaku sygnałowego VEGFR-2”. Farmakologia biochemiczna. 83, 1251-1260
  6. Bibliografia _ i in. (2008) „Postęp badań nad zastosowaniem klinicznym preparatu Venenum bufonis jako leku przeciwnowotworowego”. China Pharmaceuticals, 17, 15-16.
  7. ^ Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). „Arenobufagina, związek bufadienolidowy z jadu ropuchy, hamuje angiogenezę za pośrednictwem VEGF poprzez supresję szlaku sygnałowego VEGFR-2”. Farmakologia biochemiczna. 83, 1251-1260
  8. Bibliografia _ (2013). „Arenobufagina, naturalny bufadienolid z jadu ropuchy, indukuje apoptozę i autofagię w ludzkich komórkach raka wątrobowokomórkowego poprzez hamowanie szlaku PI3K / Akt / mTOR”. Rakotwórczość 34(6): 1331-1342.
  9. Bibliografia   _ Feng, Jiatao; Xiao, Yuansheng; Guo, Zhimou; Zhang, Jing; Xue, Xingya; Ding, Jin; Zhang, Xiuli; Liang, Xinmiao (2010). „Oczyszczanie aktywnych bufadienolidów ze skóry ropuchy metodą preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami połączonej z chromatografią oddziaływań hydrofilowych”. Dziennik nauki o separacji . 33 (10): 1487–1494. doi : 10.1002/jssc.200900848 . PMID 20432230 .
  10. Bibliografia   _ Tak, Min; Dong, Yin-Hui; Hu, Hong-Bo; Tao, Si-Jia; Chen, Guang-Tong; Yin, czerwiec; Guo, De-An (2011). „Biotransformacja arenobufaginy i cynobufotaliny przez Alternaria alternata”. Biokataliza i biotransformacja . 29 (2–3): 96–101. doi : 10.3109/10242422.2011.578248 . S2CID 84624677 .
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Arenobufagin&oldid=1127451749 ”