Lipid A
Lipid A jest lipidowym składnikiem endotoksyny odpowiedzialnej za toksyczność bakterii Gram-ujemnych . Jest to najbardziej wewnętrzny z trzech regionów lipopolisacharydu ( LPS), zwanego również cząsteczką endotoksyny , a jego hydrofobowy charakter pozwala mu zakotwiczyć LPS w błonie zewnętrznej. Podczas gdy jego toksyczne działanie może być szkodliwe, wykrywanie lipidu A przez układ odpornościowy może również mieć kluczowe znaczenie dla wystąpienia odpowiedzi immunologicznej na infekcję Gram-ujemną i późniejszej skutecznej walki z infekcją.
Skład chemiczny
Lipid A składa się z dwóch jednostek glukozaminy (węglowodanów/cukru), połączonych wiązaniem β(1→6), z przyłączonymi łańcuchami acylowymi („ kwasy tłuszczowe ”) i zwykle zawiera jedną grupę fosforanową na każdym węglowodanie .
Uważa się, że optymalna struktura lipidu A aktywującego układ odpornościowy zawiera 6 łańcuchów acylowych. Cztery łańcuchy acylowe przyłączone bezpośrednio do cukrów glukozaminy to łańcuchy beta-hydroksyacylowe, zwykle o długości od 10 do 16 atomów węgla. Dwa dodatkowe łańcuchy acylowe są często przyłączone do grupy beta-hydroksylowej. Na przykład lipid A E. coli ma typowo cztery łańcuchy C14 hydroksyacylowe przyłączone do cukrów i jeden C14 i jeden C12 przyłączone do grup beta-hydroksylowych.
Szlak biosyntezy lipidu A w E. coli został określony przez prace Christiana RH Raetza w ciągu ostatnich ponad 32 lat. Budowa i wpływ lipidu A na komórki eukariotyczne były określane i badane między innymi przez grupy Otto Westphala, Chrisa Galanosa, Ernsta T. Rietschela i Hajime Takahashiego już od lat 60. XX wieku (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur J Biochem 1969 )(Kamio&Takahashi J Biochem 1971)(Luederitz, Galanos i in., J Infect Dis 1973).
Biosynteza
Enzymy zaangażowane w syntezę lipidu A są konserwatywne wśród Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica i Salmonella .
Hamowanie i aktywacja odpowiedzi immunologicznej
Wiele zdolności LPS do aktywacji układu odpornościowego można przypisać jednostce lipidu A. Jest bardzo silnym stymulantem układu odpornościowego , aktywującym komórki (na przykład monocyty lub makrofagi ) w ilości pikogramów na mililitr.
Kiedy jest obecny w organizmie w wysokich stężeniach podczas infekcji bakteriami Gram-ujemnymi, może spowodować wstrząs i śmierć w wyniku „niekontrolowanej” nadmiernej reakcji immunologicznej.
Lipid A o zmniejszonej liczbie łańcuchów acylowych (na przykład cztery) może służyć jako inhibitor aktywacji immunologicznej indukowanej przez bakterie Gram-ujemne, a syntetyczne wersje tych inhibitorów ( Eritoran ) były w badaniach klinicznych w celu zapobiegania szkodliwym skutkom powodowanym przez przez infekcje bakteryjne Gram-ujemne . Jednak badania zostały niedawno przerwane z powodu braku skuteczności obserwowanej u pacjentów z ciężką sepsą.
Z drugiej strony zmodyfikowane wersje lipidu A mogą być stosowane jako składniki szczepionek ( adiuwanty ) w celu poprawy ich działania. Monofosforylowany lipid A (MPL) jest adiuwantem zatwierdzonym przez FDA, który składa się z heterogennej mieszaniny lipidu A z Salmonella minnesota R595. Główny rodzaj lipidu A obecny w MPL nie ma jednej z dwóch grup fosforanowych i pięciu łańcuchów acylowych. Inne prace wykazały, że usunięcie jednego lub dwóch łańcuchów acylowych z natywnego lipidu A może znacznie zmniejszyć aktywację odpowiedzi zapalnych.
Aktywność biologiczna LPS zależy od budowy chemicznej jego lipidu A. Przede wszystkim TLR4 jest wymagany do aktywacji odporności wrodzonej po rozpoznaniu LPS przez bakterie Gram-ujemne . Zdolność TLR4 / MD-2 do reagowania na różne rodzaje lipidów A ma znaczenie kliniczne. Bakterie chorobotwórcze mogą wykorzystywać LPS o niskiej aktywności biologicznej swojego lipidu A, aby uniknąć właściwego rozpoznania przez kompleks TLR4 /MD-2, tłumiąc odpowiedź immunologiczną gospodarza i zwiększając ryzyko rozprzestrzeniania się bakterii. Z drugiej strony, taki lipid A nie byłby w stanie wywołać wstrząsu septycznego u podatnych pacjentów, czyniąc powikłania septyczne łatwiejszymi do opanowania. Jednak zdefiniowanie i zrozumienie, w jaki sposób nawet najmniejsze różnice strukturalne między bardzo podobnymi gatunkami lipidu A mogą wpływać na aktywację odpowiedzi immunologicznej, może zapewnić mechanizm precyzyjnego dostrojenia tej ostatniej i nowy wgląd w procesy immunomodulacyjne.
Mechanizm aktywacji komórek
Wykazano, że lipid A (i LPS) aktywuje komórki poprzez receptor Toll-podobny 4 ( TLR4 ), MD-2 i CD14 na powierzchni komórki. W konsekwencji analogi lipidu A, takie jak erytoran, mogą działać jako antagoniści TLR4 . Są opracowywane jako leki do leczenia nadmiernych reakcji zapalnych na infekcje bakteriami Gram-ujemnymi.
Zobacz też
- Deacylaza lipidu A (PagL)
Linki zewnętrzne
- Lipid+A w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Biblioteka lipidów - podsumowanie lipidu A i polisacharydów bakteryjnych
