HsTx1
HsTx1 to toksyna z jadu skorpiona Heterometrus spinifer . HsTx1 jest bardzo silnym inhibitorem kanału potasowego bramkowanego napięciem Kv1.3 szczura .
Etymologia
HsTx1 oznacza Heterometrus spinifer Toxin 1. Systematyczna nazwa tej toksyny to α-KTx 6.3.
Źródła
HsTx1 jest produkowany przez Heterometrus spinifer , znanego również jako Asia Giant Forest Scorpion lub Malaysian Black Scorpion.
- Identyfikator taksonu: 118530
Struktura
HsTx1 charakteryzuje się pojedynczym łańcuchem polipeptydowym złożonym z 34 reszt aminokwasowych zawierających 8 reszt cysteiny i amidowanym C-końcem. Jego rdzeń ma strukturę hydrofobową, a szkielet ma jedną helisę α i dwa obszary arkuszy β , które łączą N-końcowy i C-końcowy koniec. Cała struktura jest usieciowana 4 mostkami dwusiarczkowymi . Toksyny skorpiona charakteryzujące się tym, że blokują kanały potasowe bramkowane napięciem , mają wysoce konserwatywny tryplet aminokwasów w pozycjach 23, 25 i 26, który, jak się uważa, odgrywa rolę w powinowactwie do kanałów. Istnieją również dwie wysoce konserwatywne reszty aminokwasowe (jedna naładowana dodatnio, a druga reszta aromatyczna) uważane za krytyczne dla wiązania się z określonymi podjednostkami α kanału potasowego, w zależności od ich pozycji w sekwencji. HsTx1 ma tryplet w swojej sekwencji, ale nie wykazuje homologii w sekwencji dubletu, co sugeruje, że może być w stanie wiązać się z różnymi podjednostkami w kanale.
Homologia i kategorie
Jad skorpiona zwykle zawiera różne toksyny, które mogą wpływać na fizjologiczne funkcjonowanie układu nerwowego wiążąc miejsca i blokując aktywność kanałów jonowych bramkowanych napięciem . Głównym celem tych toksyn są kanały potasowe i sodowe . Na podstawie porównania sekwencji aminokwasowych toksyny te klasyfikuje się w 4 grupach(3). HsTx1 Toxin należy do czwartej grupy, która zawiera również toksyny Pi1, Pi2 i Pi3 (z Pandinus imperator scorpion) oraz Maurotoxin (MTX, ze Scorpio maurus Skorpion). Główne cechy strukturalne to obecność 34 reszt aminokwasowych i 3 lub 4 mostki dwusiarczkowe . Toksyny czwartej grupy mają 50% -70% identyczności sekwencji zachodzących na siebie. Na ogół sekwencja HsTx1 ma tylko 32-47% powinowactwa z sekwencją toksyn należących do grupy trzech mostków dwusiarczkowych. Mimo to ich trójwymiarowe struktury szkieletowe są podobne. W obrębie 4 grup mostków istnieje większa homologia strukturalna między Pi1 i MTX niż z HsTx1, ponieważ HsTx1 nie ma tej samej pozycji reszt cysteiny odpowiedzialnych za wiązania siarczkowe w swojej sekwencji. Te różnice w homologii mogą wyjaśniać różnice w aktywności farmakologicznej, takie jak wiązanie HsTx1 z większym powinowactwem i specyficznością do Kv1.3.
Cel i sposób działania
HsTx1 jest jednym z najskuteczniejszych peptydowych inhibitorów kanałów Kv1.3 z IC50 wynoszącym 12 pM. W przeciwieństwie do innych toksyn z tej samej rodziny HsTx1 nie wydaje się wpływać na apaminę -wrażliwy zależny od wapnia kanał potasowy. Uważa się, że powinowactwo i interakcja z kanałem potasowym zależą zarówno od sekwencji aminokwasowej toksyny, jak i modyfikacji jej C-końca. Stwierdzono, że postać amidowana może odgrywać rolę w wyższym powinowactwie do kanału potasowego. Dodatnio naładowane pozostałości toksyny oddziałują z ujemnie naładowanymi pozostałościami w kanale przez siły elektrostatyczne i siły Van der Waalsa . Toksyna wywołuje odwracalny efekt blokujący poprzez tworzenie dwóch mostków solnych i sześciu wiązań wodorowych w ujściu porów kanału. Uważa się, że pięć krytycznych reszt wchodzących w interakcję z kanałem to Y26, K29, M31, N32, R39.
Badania
Ponieważ toksyny peptydowe mają zwykle wysokie powinowactwo do swoich celów, niewielka dawka potrzebna do uzyskania efektów czyni je dobrymi kandydatami do terapii, których celem jest specyficzne i skuteczne blokowanie kanałów jonowych bramkowanych napięciem . Celem jest teraz przezwyciężenie zakresu powinowactwa, który zwykle obejmuje więcej niż jeden rodzaj kanału, tak aby efekty mogły być precyzyjnie ukierunkowane i nie występowały żadne skutki uboczne. Kanały Kv1.3 są regulowane w górę w aktywowanych efektorowych komórkach pamięci u ludzi. Badanie blokerów Kv1.3, takich jak HsTx1, może prowadzić do nowych metod leczenia zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane , reumatoidalne zapalenie stawów i cukrzyca typu 1 .
