Grayanotoksyna
Grayanotoxins to grupa blisko spokrewnionych neurotoksyn nazwanych na cześć Leucothoe grayana , rośliny pochodzącej z Japonii, pierwotnie nazwanej na cześć dziewiętnastowiecznego amerykańskiego botanika Asy Graya . Grayanotoxin I (grayanotaxane-3,5,6,10,14,16-heksol 14-octan) jest również znany jako andromedotoksyna , acetylandromedol , rodotoksyna i asebotoksyna . Grayanotoksyny są wytwarzane przez Rhododendron i inne rośliny z rodziny Ericaceae . Miód wytwarzany z nektaru , a więc zawierający pyłek tych roślin, zawiera także grejanotoksyny i jest powszechnie nazywany szalonym miodem . Spożycie rośliny lub któregokolwiek z jej produktów wtórnych, w tym szalonego miodu, może spowodować rzadką trującą reakcję zwaną zatruciem grejanotoksyną, chorobą szalonego miodu, zatruciem miodem lub zatruciem rododendronami. Najczęściej jest produkowana i spożywana w regionach Nepalu i Turcji jako narkotyk rekreacyjny i tradycyjna medycyna.
Pochodzenie
Grayanotoksyny są wytwarzane przez rośliny z rodziny wrzosowatych , w szczególności z rodzajów Rhododendron , Pieris , Agarista i Kalmia . Sam rodzaj Rhododendron obejmuje ponad 750 gatunków, które rosną na całym świecie w niektórych częściach Europy, Ameryki Północnej, Japonii, Nepalu i Turcji. Mogą rosnąć na różnych wysokościach, od poziomu morza do ponad trzech kilometrów powyżej. Podczas gdy wiele z tych gatunków zawiera grejanotoksyny, tylko kilka zawiera znaczne ilości. Gatunki o wysokim stężeniu grejanotoksyn, np R. ponticum , R. flavum i R. luteum występują najczęściej w Nepalu i regionach Turcji graniczących z Morzem Czarnym .
.jpg)
Prawie wszystkie części rododendronów wytwarzających grejanotoksynę zawierają tę cząsteczkę, w tym łodygę, liście, kwiat, pyłek i nektar . Grayanotoksyny można również znaleźć w wtórnych produktach roślinnych, takich jak miód, herbata labradorska , papierosy i leki ziołowe.
Struktura chemiczna
| Grayanotoksyna | R 1 | R2 _ | R 3 |
| Grayanotoksyna I | OH | CH 3 | Ak |
| Grayanotoksyna II | CH 2 | H | |
| Grayanotoksyna III | OH | CH 3 | H |
| Grayanotoksyna IV | CH 2 | Ak | |
Grayanotoksyny są związkami hydrofobowymi o małej masie cząsteczkowej . Są strukturalnie scharakteryzowane jako polihydroksylowane cykliczne diterpeny . Podstawowa struktura to układ pierścieni 5/7/6/5, który nie zawiera azotu . Z gatunków rododendronów zidentyfikowano ponad 25 izoform szaranotoksyny , ale uważa się, że szarajanotoksyna I i III są głównymi izoformami toksycznymi. Różne rododendronów zawierają wiele różnych izoform grejanotoksyny, co przyczynia się do różnic w toksyczności roślin.
Mechanizm akcji
Toksyczność greyanotoksyny wynika z jej zdolności do zakłócania kanałów sodowych bramkowanych napięciem znajdujących się w błonie komórkowej neuronów . Kanały Na v 1.x składają się z czterech homologicznych domen (I-IV), z których każda zawiera sześć transbłonowych segmentów alfa-helikalnych ( S1-S6). Grayanotoxin ma powinowactwo wiązania (IC 50 ) około 10 μM i wiąże miejsce receptora grupy II zlokalizowane w segmencie 6 domen I i IV (IS6 i IVS6). Inne toksyny wiążące się z tym regionem to alkaloidy weratrydyna , batrachotoksyna i akonityna .
Eksperymenty z wykorzystaniem błon aksonalnych kałamarnic wskazują, że wiązanie kanału sodowego prawdopodobnie zachodzi na wewnętrznej powierzchni neuronu. Dodatkowo greyanotoksyna wiąże się tylko z aktywowaną konformacją kanałów sodowych. Zwykle kanały sodowe bramkowane napięciem są aktywowane (otwierane) tylko wtedy, gdy potencjał błony komórkowej osiąga określone napięcie progowe. Ta aktywowana konformacja umożliwia napływ jonów sodu, co powoduje depolaryzację komórki , po której następuje wyzwolenie potencjału czynnościowego . W szczycie potencjału czynnościowego kanały sodowe bramkowane napięciem są szybko dezaktywowane i resetowane dopiero po repolaryzacji komórki do potencjału spoczynkowego . Gdy obecna jest greyanotoksyna, wiązanie indukuje dalsze zmiany konformacyjne, które zapobiegają inaktywacji kanału sodowego i prowadzą do przedłużonej depolaryzacji. Ze względu na przejściową zdolność do aktywacji kanałów i zwiększania przepuszczalności błony dla jonów sodu, greyanotoksyna jest klasyfikowana jako odwracalny agonista Na v 1. x .
Efekty biologiczne
Długotrwała aktywacja kanałów sodowych i depolaryzacja komórek prowadzi do nadmiernej stymulacji ośrodkowego układu nerwowego . Fizyczne objawy zatrucia grejanotoksyną pojawiają się po zależnym od dawki okresie utajonym od kilku minut do około trzech godzin. Do najczęstszych objawów klinicznych należą różne objawy sercowo-naczyniowe, nudności i wymioty oraz zmiana świadomości. Skutki sercowo-naczyniowe mogą obejmować niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi) i różne zaburzenia rytmu serca, takie jak bradykardia zatokowa (powolny regularny rytm serca), bradyarytmia (powolny nieregularny rytm serca) i częściowy lub całkowity blok przedsionkowo-komorowy .
Inne wczesne objawy mogą obejmować podwójne widzenie i niewyraźne widzenie, zawroty głowy, nadmierne ślinienie się, pocenie się, osłabienie i parestezje w kończynach i wokół ust. W przypadku większych dawek objawy mogą obejmować utratę koordynacji, ciężkie i postępujące osłabienie mięśni, elektrokardiograficzne zmiany bloku odnogi pęczka Hisa i (lub) uniesienia odcinka ST , jak w przypadku zagrożenia niedokrwieniem mięśnia sercowego oraz rytm węzłowy lub zespół Wolffa-Parkinsona-White'a .
Głównym mediatorem tej patofizjologii grejanotoksyny jest sparowany nerw błędny (dziesiąty nerw czaszkowy). Nerw błędny jest głównym składnikiem przywspółczulnego układu nerwowego (gałąź autonomicznego układu nerwowego ) i unerwia różne narządy, w tym płuca, żołądek, nerki i serce . W jednym z badań eksperymentalne podawanie greyanotoksyny szczurom z obustronną wagotomią nie wywołało bradykardii , częstego objawu zatrucia grejanotoksyną, co potwierdza rolę stymulacji nerwu błędnego. Stymulacja nerwu błędnego mięśnia sercowego , w szczególności, pośredniczą muskarynowe receptory acetylocholiny podtypu M2 . (mAChR) W ciężkich przypadkach zatrucia grejanotoksyną atropina (niespecyficzny „antagonista mAChR” lub antagonista muskarynowy ) może być stosowana w leczeniu bradykardii i innych zaburzeń rytmu serca. Oprócz korygowania zaburzeń rytmu podawanie płynów i leków wazopresyjnych może również pomóc w leczeniu niedociśnienia i złagodzeniu innych objawów.
Pacjenci narażeni na niskie dawki grejanotoksyny zwykle wracają do zdrowia w ciągu kilku godzin. W cięższych przypadkach objawy mogą utrzymywać się przez 24 godziny lub dłużej i mogą wymagać leczenia (jak opisano powyżej). Pomimo ryzyka związanego z problemami z sercem, zatrucie grejanotoksyną rzadko kończy się śmiercią u ludzi.
Zatrucie zwierząt
W przeciwieństwie do ludzi, zatrucie grejanotoksyną może być śmiertelne dla innych zwierząt. Nektar zawierający grejanotoksynę może zabijać pszczoły miodne, chociaż niektóre wydają się być na nią odporne i mogą wytwarzać miód z nektaru (patrz poniżej). Według zespołu naukowców z Wielkiej Brytanii i Irlandii, trzmiele robotnice nie są krzywdzone i mogą być preferowane jako zapylacze, ponieważ przenoszą więcej pyłku. W związku z tym korzystne może być wytwarzanie przez rośliny grejanotoksyny w celu zapylania przez trzmiele.
Szalone miodowe zatrucie
Pszczoły, które zbierają pyłek i nektar z roślin zawierających grejanotoksyny, często produkują miód , który również zawiera szaranotoksyny. Ten tak zwany „szalony miód” jest najczęstszą przyczyną zatrucia grejanotoksyną u ludzi. Drobni producenci szalonego miodu zazwyczaj zbierają miód z małego obszaru lub jednego ula w celu wytworzenia produktu końcowego zawierającego znaczne stężenie greyanotoksyny. W przeciwieństwie do tego, produkcja miodu na dużą skalę często miesza miód zebrany z różnych miejsc, rozcieńczając stężenie jakiegokolwiek zanieczyszczonego miodu.
Szalony miód jest celowo produkowany w niektórych regionach świata, zwłaszcza w Nepalu i regionie Morza Czarnego w Turcji . W Nepalu ten rodzaj miodu jest używany przez lud Gurung zarówno ze względu na jego właściwości halucynogenne, jak i rzekome korzyści lecznicze. W Turcji szalony miód znany jako deli bal jest również używany jako narkotyk rekreacyjny i tradycyjna medycyna. Najczęściej wytwarzany jest z nektaru Rhododendron luteum i Rhododendron ponticum na Kaukazie . W XVIII wieku miód ten był eksportowany do Europy jako dodatek do napojów alkoholowych w celu nadania im dodatkowej mocy. W dzisiejszych czasach jest spożywany lokalnie i eksportowany do Ameryki Północnej, Europy i Azji.
Oprócz różnych gatunków rododendronów szalony miód można również wytwarzać z kilku innych roślin zawierających grejanotoksynę. Miód wyprodukowany z nektaru Andromeda polifolia zawiera wystarczająco wysoki poziom greyanotoksyny, aby spowodować paraliż całego ciała i potencjalnie śmiertelne trudności w oddychaniu z powodu porażenia przepony . Miód pozyskiwany z łyżkowatych i pokrewnych gatunków, takich jak laurowiec, może również powodować choroby. Miód z Lestrimelitta limao wywołuje również ten paraliżujący efekt widoczny w miodzie A. polifolia i jest również toksyczny dla ludzi.
Chociaż szalony miód jest używany w medycynie tradycyjnej w Turcji, większość przypadków zatrucia grejanotoksyną występuje u mężczyzn w średnim wieku, którzy używają miodu do postrzegania wzmocnienia seksualnego.
Zastosowanie historyczne
Odurzające działanie szalonego miodu znane jest od tysięcy lat. Było wiele słynnych epizodów ludzkiego upojenia spowodowanego jego spożyciem. Ksenofont , Arystoteles , Strabon , Pliniusz Starszy i Columella wszyscy dokumentują skutki jedzenia tego „doprowadzającego do szału” miodu, który prawdopodobnie pochodzi z pyłku i nektaru Rhododendron luteum i Rhododendron ponticum . Według Anabazy Ksenofonta , najeżdżająca armia grecka została przypadkowo otruta podczas zbierania i jedzenia lokalnego miodu z Azji Mniejszej, ale wszyscy szybko wyzdrowieli bez ofiar śmiertelnych. Słysząc o tym incydencie i zdając sobie sprawę, że zagraniczni najeźdźcy nie będą świadomi niebezpieczeństw związanych z miejscowym miodem, król Mitrydates użył później miodu jako celowej trucizny, gdy armia Pompejusza zaatakowała Heptakometa w Azji Mniejszej w 69 rpne. Rzymscy żołnierze wpadli w delirium i dostali mdłości po tym, jak zostali oszukani do zjedzenia toksycznego miodu, po czym zaatakowała armia Mitrydatesa.
Kultura popularna
Choroba szalonego miodu jest elementem filmu Sherlock Holmes z 2009 roku . [ potrzebne źródło ] Wystąpił także w odcinku " New Jazz " serialu telewizyjnego Atlanta .