weratrydyna
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(3 S ,4 S ,4a S ,6a S ,6b R ,8 S ,8a S ,9 R ,9a S ,12 S ,15a S ,15b R ,16a R ,16b S )-4,6b,8, 8a,9,15b-heksahydroksy-9,12,16b-trimetylodokozahydro-2H - 4,16a-epoksybenzo[4,5]indeno[1,2- h ]pirydo[1,2- b ]izochinolin-3-yl 3,4-dimetoksybenzoesan |
|
| Inne nazwy (3β,4β,16β)-4,12,14,16,17,20-heksahydroksy-4,9-epoksycewan-3ylo 3,4-dimetoksybenzoesan 3-weratroilweracewina |
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.000.690 |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 36 H 51 N O 11 | |
| Masa cząsteczkowa | 673,800 g·mol -1 |
| Temperatura topnienia | 160 do 180 ° C (320 do 356 ° F; 433 do 453 K) |
| Zagrożenia | |
| Bezpieczeństwo i higiena pracy (BHP): | |
|
Główne zagrożenia
|
Toksyczny |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Veratridine jest alkaloidem steroidowym występującym w roślinach z rodziny liliowatych, w szczególności rodzajów Veratrum i Schoenocaulon . Po wchłonięciu przez skórę lub błony śluzowe działa jak neurotoksyna, wiążąc się i zapobiegając inaktywacji kanałów jonowych bramkowanych napięciem w błonach komórkowych serca, nerwów i mięśni szkieletowych. Weratrydyna zwiększa pobudliwość nerwów i wewnątrzkomórkowe stężenie Ca 2+ .
Izolacja
Weratrydyna została wyizolowana z nasion Schoenocaulon officinale oraz z kłączy Veratrum album . Podobnie jak inne alkaloidy steroidowe występujące w tych roślinach i podobnych w rodzinie Melanthiaceae , jest obecny jako część kombinacji glikozydowej , związanej z ugrupowaniami węglowodanów.
Wczesne metody izolacji polegały na tworzeniu soli azotanowej , a następnie wytrącaniu nierozpuszczalnej formy siarczanowej . Relacje o tych wysiłkach sięgają 1878 roku, ale pierwszym prawdziwym oczyszczaniem weratrydyny jest to przeprowadzone w 1953 roku przez Kupchana i in. Ta i późniejsze procedury oczyszczania rozpoczynają się od weratryny, mieszaniny alkaloidów obecnych w Veratrum rośliny, głównie zawierające cewadynę i weratrydynę. Sól azotanowa powstaje przez rozpuszczenie weratryny w 1% kwasie siarkowym na lodzie i wytrącenie azotanem sodu. Po ponownym zawieszeniu w wodzie na lodzie roztwór doprowadza się do pH 8,5 wodnym roztworem NaOH, a następnie do pH 10 wodnym roztworem amoniaku, przy czym tworzy się kolejny osad, który ekstrahuje się eterem, a następnie chloroformem. Frakcje eterową i chloroformową łączy się i suszy. Wysuszoną pozostałość rozpuszcza się w kwasie siarkowym i wytrąca się siarczan weratrydyny przez wkroplenie roztworu siarczanu amonu. Wreszcie postać wolnej zasady jest generowana za pomocą wodorotlenku amonu.
Jeszcze lepszą izolację weratrydyny z weratryny uzyskuje się za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) ; ponieważ dostępna w handlu weratrydyna może różnić się czystością, oczyszczanie weratryny za pomocą HPLC jest preferowaną metodą izolacji weratrydyny do badań biologicznych.
Chemia
Struktura
Weratrydyna jest pochodną, estrem 3- weratronianu weracewiny , który należy do klasy alkaloidów homosteroidowych C-nor-D. Struktura molekularna i stereochemia tego i pokrewnych alkaloidów została ustalona dopiero po dziesięcioleciach badań chemicznych. Strukturę weratrydyny potwierdzono za pomocą spektroskopii NMR i krystalografii rentgenowskiej .
Weratrydyna wykazuje niezwykły szkielet steroidowy . W typowym czteropierścieniowym jądrze z trzema sześcioczłonowymi pierścieniami i jednym pięcioczłonowym pierścieniem (jak ten w cholesterolu ), pięcioczłonowy pierścień znajduje się na końcu. Veratridine i inne Veratrum mają pięcioczłonowy pierścień między drugim a trzecim sześcioczłonowym pierścieniem.
Rozpuszczalność
Weratrydyna ma pKa 9,54. Jest słabo rozpuszczalny w eterze , rozpuszczalny w etanolu i DMSO , dobrze rozpuszczalny w chloroformie . Rozpuszczalność w wodzie zależy od pH; forma wolnej zasady jest słabo rozpuszczalna, ale łatwo rozpuszcza się w 1 M HCl . Jego azotanowa jest słabo rozpuszczalna w wodzie. Jego siarczanowa jest bardzo higroskopijna .
Mechanizm działania i zastosowania
Weratrydyna działa neurotoksycznie, zwiększając pobudliwość nerwów. Wiąże się z miejscem wiązania 2 na bramkowanych napięciem kanałach sodowych (to samo miejsce jest wiązane przez batrachotoksynę , akonitynę i grejanotoksynę ), co prowadzi do trwałej aktywacji. Weratrydyna hamuje inaktywację kanałów sodowych, przesuwając próg aktywacji w kierunku bardziej ujemnego potencjału. Wynikający z tego napływ Na + prowadzi również do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia Ca 2+ , powodując nadprodukcję reaktywnych form tlenu odpowiedzialne za uszkodzenie neuronów.
Weratrydyna łatwo wchłania się przez skórę i błony śluzowe oraz po spożyciu. Tkanki najbardziej dotknięte to serce, nerwy i mięśnie szkieletowe: główne objawy toksyczności weratrydyny obejmują ciężkie nudności, bradykardię , niedociśnienie , trudności w oddychaniu, ślinotok i osłabienie mięśni. Leczenie polega na podaniu węgla aktywowanego , atropiny i benzodiazepin (jeśli pacjent ma napad padaczkowy).
Zdolność weratrydyny do depolaryzacji komórek poprzez oddziaływanie na kanały sodowe umożliwia jej zastosowanie jako narzędzia neurofarmakologicznego do badania właściwości elektrycznych włókien nerwowych i mięśniowych. Został również przetestowany jako lek na myasthenia gravis , w świetle jego potencjału do zwiększania odpowiedzi mięśni na stymulację neuronów ruchowych.
Ponadto ostatnio doniesiono, że związek ten zwiększa ruchliwość postępową plemników (chociaż sam nie powoduje hiperaktywacji). Ma potencjał nasilania fosforylacji tyrozyny białek, która zachodzi podczas kapacytacji , a jej działanie jest hamowane w obecności lidokainy i tetrodotoksyny .
Nie stwierdzono, aby weratrydyna miała jakikolwiek wpływ na reakcję akrosomalną , ale jest zdolna do blokowania reakcji akrosomalnej indukowanej progesteronem . Ponadto weratrydyna powoduje zmianę potencjału błonowego na bardziej dodatni, a także modyfikuje wpływ progesteronu na [Ca 2+ ]i i potencjał błonowy plemników.
Aktywacja Na v 1.8 jest kluczowym punktem w mechanizmie działania Veratradine iw konsekwencji ten kanał jonowy sodu koordynuje działanie tego związku. Veratradine aktywuje również dodatkowe kanały nawigacyjne. Fakty te potwierdzają znaczenie tych wrażliwych na weratradynę białek w regulacji funkcji dojrzałych plemników, takich jak regulowanie ruchliwości, kapacytacji i indukowanej progesteronem reakcji akrosomalnej plemników u ludzi.
- ^ a b c d „Alkaloidy steroidowe” . Farmakognozja | Rośliny | ziołowy | zioło | medycyna tradycyjna | alternatywa | Botanika . Źródło 2018-05-02 .
- ^ a b Ujváry, István (2010). Podręcznik Hayesa toksykologii pestycydów . Elsevier. s. 119–229. doi : 10.1016/b978-0-12-374367-1.00003-3 . ISBN 9780123743671 .
- ^ abc Reed , Juta K .; Gerrie, Jacqualine; Reed, Kenton L. (styczeń 1986). „Oczyszczanie weratrydyny z weratryny za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej”. Dziennik chromatografii A. 356 : 450–454. doi : 10.1016/s0021-9673(00)91516-4 . ISSN 0021-9673 .
- ^ a b McKinney, LC; Chakraverty, S.; De Weer, P. (15.02.1986). „Oczyszczanie, rozpuszczalność i pKa weratrydyny”. Biochemia analityczna . 153 (1): 33–38. doi : 10.1016/0003-2697(86)90056-4 . ISSN 0003-2697 . PMID 3963380 .
- ^ SM Kupchan (1968). „Rozdział 2 alkaloidy steroidowe: grupa Veratrum”. W RHF Manske (red.). Alkaloidy: chemia i fizjologia . Tom. 10. Nowy Jork: Academic Press. s. 193–285. doi : 10.1016/S1876-0813(08)60254-7 . ISBN 978-0-12-469510-8 .
- Bibliografia _ JE Casida (1988). „Kompletne przypisania widmowe cevadyny i weratrydyny za pomocą technik 2D NMR”. Magn. Rezon. chemia . 26 (11): 980–989. doi : 10.1002/mrc.1260261109 . S2CID 95613710 .
- ^ Kodowanie PW (1983). „Badania strukturalne neurotoksyn kanałów sodowych. 2. Struktura krystaliczna i konfiguracja absolutna nadchloranu weratrydyny”. J. Am. chemia soc . 105 (10): 3172–3176. doi : 10.1021/ja00348a035 .
- ^ a b „Informacje o produkcie: weratrydyna” (PDF) . Sigmy Aldrich . Źródło 2 maja 2018 r .
- ^ a b The Merck Index (wyd. 10) . Rahway: Merck & Co. 1983. s. 1422.
- ^ ab Denac , H.; Mevissen, M.; Scholtysik, G. (grudzień 2000). „Struktura, funkcja i farmakologia kanałów sodowych bramkowanych napięciem”. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology . 362 (6): 453–479. doi : 10.1007/s002100000319 . ISSN 0028-1298 . PMID 11138838 . S2CID 15065230 .
- ^ Fekete, Adam; Franklin, Laura; Ikemoto, Takeshi; Rózsa, Balázs; Lendvai, Balázs; Sylvester Vizi, E.; Zelles, Tibor (2009-08-31). „Mechanizm trwałego aktywatora prądu sodowego, wywołanego przez weratrydynę, podwyższenia Ca2 +: implikacje dla padaczki”. Dziennik neurochemii . 111 (3): 745–756. doi : 10.1111/j.1471-4159.2009.06368.x . ISSN 0022-3042 . PMID 19719824 . S2CID 11122159 .
- ^ a b c „VERATRIDINE - Baza danych HSDB Narodowej Biblioteki Lekarskiej” . toxnet.nlm.nih.gov . Źródło 2018-05-02 .
- ^ L. Candenas, FM Pinto, A. Cejudo-Roman, C. González-Ravina, M. Fernández-Sánchez, N. Pérez-Hernández i in. Wrażliwe na weratrydynę kanały Na+ regulują zdolność zapładniania ludzkich plemników. Nauka o życiu. 2018 marzec; 196:48-55.