Swainsonine
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(1S , 2R , 8R , 8aR ) -oktahydroindolizyno-1,2,8-triol |
|
| Inne nazwy Tridolgosir
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Bank Leków | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.123.531 |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 8 H 15 N O 3 | |
| Masa cząsteczkowa | 173,2 |
| Temperatura topnienia | 143 do 144 ° C (289 do 291 ° F; 416 do 417 K) |
| 10 mg/1 ml | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Swainsonine jest alkaloidem indolizydynowym . Jest silnym inhibitorem alfa-mannozydazy II Golgiego , immunomodulatorem i potencjalnym lekiem stosowanym w chemioterapii . Jako toksyna w locoweed (prawdopodobnie jego główna toksyna) jest również istotną przyczyną strat ekonomicznych w przemyśle hodowlanym , szczególnie w Ameryce Północnej. Po raz pierwszy został wyizolowany z Swainsona canescens .
Farmakologia
Swainsonine hamuje hydrolazy glikozydowe , w szczególności N-glikozylację . Zakłócenie alfa-mannozydazy II Golgiego za pomocą swainsoniny indukuje glikany typu hybrydowego . Te glikany mają rdzeń Man5GlcNAc2 z przetwarzaniem na 3-ramiennym ramieniu, które przypomina tak zwane glikany typu złożonego. [ potrzebne źródło ]
Właściwości farmakologiczne tego produktu nie zostały w pełni zbadane. [ potrzebne źródło ]
Źródła
Niektóre rośliny same nie wytwarzają toksycznego związku; są żywicielami grzybów endofitycznych, które wytwarzają swainsoninę.
| Rodzina | Grzyby |
|---|---|
| Pleosporaceae | Undifilum oxytropis |
| Clavicipitaceae | Metarhizium anisopliae |
| Rodzina | Rośliny |
|---|---|
| Fabaceae | Swainsona canescens, Astragalus earlei, A. mollissimus , A. pubentissimus, A. lentiginosis, A. wootoni, A. nothoxys, A. tephrodes, A. humistratus. |
| Convolvulaceae | Jacquemontia corymbulosa, I. verbascoidea, Ip. subinkana, Ip. megapotamica, Ip. róża, Ip. carnea , Ip. sericophylla, Ip. riedeli. |
Biosynteza
Biosynteza swainsoniny została zbadana w grzybie Rhizoctonia leguminicola i początkowo obejmuje konwersję lizyny do kwasu pipekolowego . Pierścień pirolidynowy jest następnie tworzony przez zatrzymanie atomu węgla grupy karboksylowej pipekolanu , jak również sprzęganie dwóch kolejnych atomów węgla z octanu lub malonianu , z wytworzeniem octanu pipekolilu. Zachowanie węgla karboksylowego jest uderzające, ponieważ normalnie jest tracone w biosyntezie większości innych alkaloidów.
Otrzymaną oksoindolizydynę następnie redukuje się do (1R , 8aS ) -1-hydroksyindolizydyny, którą następnie poddaje się hydroksylacji na atomie węgla C2 z wytworzeniem 1,2-dihydroksyindolizydyny. Na koniec grupa 8-hydroksylowa jest wprowadzana przez epimeryzację przy C-8a, z wytworzeniem swainsoniny. Schneidera i in. zasugerowali, że utlenianie zachodzi przy C-8a, dając jon iminiowy . Redukcja z powierzchni β dałaby wówczas konfigurację R swainsoniny, w przeciwieństwie do konfiguracji S slaframiny , inny alkaloid indolizydynowy, którego biosynteza jest podobna do tej ze swainsoniny w pierwszej połowie szlaku i również pokazana powyżej obok tej ze swainsoniny. Przypadek, w którym zachodzi utlenianie i redukcja w odniesieniu do wprowadzania grup hydroksylowych w pozycjach C2 i C8, jest nadal badany.
Szlak biosyntezy swainsoniny był również badany u Diablo locoweed . Poprzez wykrycie (1,8a- trans )-1-hydroksyindolizydyny i (1,8a- trans -1,2- cis )-1,2-dihydroksyindolizydyny — dwóch prekursorów swainsoniny w szlaku grzybowym — w pędach rośliny , Harris i in. zaproponowali, że szlak biosyntezy swainsoniny w locoweed jest prawie identyczny z szlakiem grzyba.
Synteza
Pomimo niewielkich rozmiarów swaisoniny, synteza tej cząsteczki i jej analogów jest dość trudna ze względu na obecność czterech centrów chiralnych. W większości przypadków synteza wymaga użycia cukrów, chiralnych aminokwasów jako związków wyjściowych lub chiralnych katalizatorów w celu wywołania chiralności. Synteza swainsoniny została usystematyzowana przez trzy wspólne prekursory: 8-oksy-heksahydroindolizyny, N-zabezpieczone-3-oksy - 2- podstawione-piperydyny i 2-podstawione-pirolidyno-3,4-zabezpieczone-diole.
Straty inwentarza żywego
Ponieważ chroniczne zatrucie swainsoniną powoduje różne zaburzenia neurologiczne u zwierząt gospodarskich , te gatunki roślin są wspólnie określane jako locoweeds . Inne skutki zatrucia obejmują zmniejszenie apetytu, aw konsekwencji zmniejszenie wzrostu młodych zwierząt i utratę wagi u dorosłych oraz zaprzestanie reprodukcji (utrata libido, utrata płodności i poronienia).
Potencjalne zastosowania
Swainsonine ma potencjał w leczeniu nowotworów, takich jak glejak i rak żołądka . Jednak badanie kliniczne II fazy GD0039 (chlorowodorek swainsoniny) u 17 pacjentów z rakiem nerki było zniechęcające. Aktywność Swainsonine przeciwko nowotworom przypisuje się stymulacji makrofagów .
Swainsonine ma również potencjalne zastosowania jako adiuwant w lekach przeciwnowotworowych i innych stosowanych terapiach. U myszy swainsonina zmniejsza toksyczność doksorubicyny , co sugeruje, że swainsonina może umożliwić stosowanie wyższych dawek doksorubicyny. Swainsonine może sprzyjać odbudowie szpiku kostnego uszkodzonego przez niektóre rodzaje leczenia raka.
Mechanizm molekularny
Zaproponowano, że hamujący wpływ swainsoniny na mannozydazę II Golgiego (GMII) wynika z jej zdolności do wiązania się w kieszeni wiążącej GMII w podobny sposób, jak naturalny substrat GMII w stanie przejściowym. Później wykazano, że wzór wiązania cząsteczki swainsoniny przypomina wzór kompleksu mannozy Michaelisa i tylko protonowana cząsteczka swainsoniny z ładunkiem dodatnim wiąże się podobnie z substratem w stanie przejściowym. Rzeczywisty stan wiązania swainsoniny w mannozydazie pozostaje nieokreślony i najprawdopodobniej zależy od pH, przy którym działa enzym.