Lolitrem B
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
nazwa IUPAC
(3S,4aR,4bR,5aS,5bS,16bS,18aS,19aS)-5b-hydroksy-1,1,10,10,12,12,16b,16c-oktametylo-3-(2-metylo-1-propen -1-ylo)-1,4a,4b,6,7,7a,9,9a,10,12,12a,16,16b,16c,17,18,18a,19a-oktadekahydro-5bH-[2]benzofuro [5,6-e][1,3]dioksyno[5,4 : 2 ',3']oksyreno[4',4a']chromeno[5',6':6,7]indeno[1,2- b]indol-13(8H)-on
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 42 H 55 N O 7 | |
| Masa cząsteczkowa | 685.8886 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Lolitrem B jest jedną z wielu toksyn wytwarzanych przez grzyb Epichloë festucae var. lolii ), który rośnie w Lolium perenne (życica trwała). Grzyb jest w symbiozie z życicą; nie szkodzi roślinie, a wytwarzane przez nią toksyny zabijają owady żywiące się życicą. Lolitrem B jest jedną z tych toksyn, ale jest również szkodliwy dla ssaków. Pędy i kwiaty porażonej życicy mają szczególnie wysokie stężenie lolitremu B, a gdy zwierzęta gospodarskie zjadają go w zbyt dużej ilości, dostają chwiejności życicy trwałej . Przy niskich dawkach zwierzęta mają dreszcze, przy wyższych dawkach chwieją się, a przy jeszcze wyższych dawkach zwierzęta stają się sparaliżowane i umierają. Wzrasta również ciśnienie krwi zwierząt. Działanie lolitremu B pojawia się powoli i powoli zanika, ponieważ po spożyciu życicy odkłada się w tłuszczu. Choroba ta jest szczególnie powszechna w Nowej Zelandii i Australii, a tamtejsi hodowcy roślin próbują opracować szczepy grzybów, które wytwarzają toksyny szkodliwe tylko dla szkodników, a nie dla ssaków.
Lolitrem B wpływa na rodzaj kanału jonowego zwanego kanałami BK . Kanały te zwykle otwierają się tymczasowo, aby umożliwić neuronom i innym wrażliwym elektrycznie komórkom, takim jak niektóre komórki serca, „zresetowanie się” po wyzwoleniu; lolitrem B blokuje je, uniemożliwiając ponowne odpalenie neuronu lub komórki serca. Wpływa to na pracę nerwów i serca. Kanał bierze również udział w relaksacji naczyń krwionośnych, a zablokowanie kanału powoduje zwężenie naczyń krwionośnych, podnosząc ciśnienie krwi.
Etymologia
Toksyna Lolitrem B wywodzi pierwszą część swojej nazwy („Loli”) od żywiciela grzyba ( Lolium perenne ), środkową część („trem”) z powodu wstrząsów, które toksyna wywołuje, a ostatnią część swojej nazwy („B”) jako część sposobu rozróżniania różnych Lolitremów na podstawie ich różnicy w strukturze chemicznej (patrz „Chemia”).
Źródła
Lolitrem B występuje w życicy trwałej zakażonej grzybem E. f. lolii (dawniej Neotyphodium lolii ). Ten grzyb jest endofitem ; przez część swojego cyklu życiowego żyje wewnątrz roślin, rosnąc między komórkami roślinnymi; jest najbardziej rozpowszechniony w łodydze życicy . Grzyb wytwarza lolitrem B, jedną z kilku mykotoksyn , które zabijają szkodniki, ale które mogą być również neurotoksynami dla ssaków.
Toksyczność
Kiedy zwierzęta jedzą łodygi życicy zakażone E. f. lolii dostają stan zwany zataczaniem się życicy trwałej ; w przypadku lekkiego zatrucia zwierzęta doznają drgawek, aw przypadku ciężkiego zatrucia chwieją się i przewracają. U koni obserwuje się drżenie mięśni gałek ocznych, które jest silniejsze podczas jedzenia i ćwiczeń. Lolitrem B może również zwiększać częstość akcji serca, ciśnienie krwi, częstość oddechów i zakłócać proces trawienia. Lolitremy wyróżniają się wśród tremogenicznych neurotoksyn, ponieważ wywołują długotrwały wpływ na funkcje motoryczne i częstość akcji serca. Wstrząsy mogą trwać godzinami, a przy wysokich stężeniach mogą spowodować śmierć. U zwierząt lolitrem B częściej powoduje śmierć związaną z nieszczęśliwymi wypadkami, takimi jak upadek do stawu. Efekty neurotoksyczne można całkowicie odwrócić.
Próg toksyczności różni się w zależności od gatunku zwierząt: dla owiec stwierdzono wartość progową 1,8 - 2,0 mg/kg, a dla bydła 1,55 mg/kg. Pomiar stężenia lolitremu B w tkance tłuszczowej może być wykorzystany do oszacowania ilości spożytego lolitremu B i służy do określenia przyczyny śmierci bydła z objawami neurologicznymi. Lolitrem B prawdopodobnie działa synergistycznie z ergotaminą, zwiększając skurcz mięśni gładkich.
Epidemiologia
Ef. lolii zakaża życicę na całym świecie, ale przypadki zataczania się życicy trwałej są rzadkie poza Australią i Nową Zelandią; przyczyny tego są niejasne, ale mogą mieć związek z celową selekcją życicy porażonej przez endofity przez hodowców roślin, którzy cenią jej odporność na szkodniki bardziej rozpowszechnione w Australii i Nowej Zelandii niż gdzie indziej, oraz praktyką monokultury przez rolników w te kraje.
Zapobieganie
Hodowcy roślin współpracowali z mikologami z Australii i Nowej Zelandii w celu opracowania szczepów grzybów wytwarzających mikotoksyny toksyczne dla szkodników, ale nie dla ssaków. Do czasu wprowadzenia ich na rynek najlepszym sposobem zapobiegania jest unikanie wypasu bydła na życicy, gdy pojawiają się łodygi i podczas kwitnienia rośliny (stężenia są najwyższe w dojrzałym kwiatostanie i u podstawy rośliny) oraz unikanie nadmiernego wypasu; po zakończeniu ekspozycji na lolitrem B objawy stopniowo ustępują.
Farmakologia
Lolitrem B jest szybko eliminowany z surowicy, a jego okres półtrwania wynosi 14 minut. Lolitrem B nie jest dobrze rozpuszczalny i zazwyczaj po spożyciu jest przechowywany w tłuszczu i powoli uwalniany; prawdopodobnie dlatego jego efekty pojawiają się powoli i utrzymują się po zaprzestaniu przyjmowania. Im więcej jest spożywane, tym więcej jest magazynowane w tłuszczu.
Lolitrem B działa na kanały potasowe aktywowane wapniem o dużej przewodności ( kanały BK ), aw szczególności na podjednostkę α (hSlo) kanałów BK . Kanały te otwierają się tymczasowo, aby neurony mogły „zresetować się” po wyzwoleniu; lolitrem B blokuje je, zapobiegając ponownemu pobudzeniu neuronu po jego depolaryzacji , co przy małych dawkach prowadzi do drżenia, a przy dużych do paraliżu i śmierci.
Miejsce wiązania lolitrem B prawdopodobnie znajduje się w tej podjednostce α. Po dodaniu lolitremu B prąd potasowy szybko zostaje zniesiony i tego hamowania nie można odwrócić przez wypłukanie (to odwrócenie jest możliwe w przypadku paksyliny ). Jednak z czasem lolitrem B powoli dysocjuje od miejsca wiązania. Hamowanie przez lolitrem B jest zależne od stężenia wapnia. IC50 , że stężenie z połową maksymalnego hamowania ( ) dla hSlo wynosi 3,7 ± 0,4 nM. Lolitrem B jest silniejszą neurotoksyną in vitro w porównaniu z paksyliną .
Lolitrem B korzystnie blokuje otwartą konfigurację kanałów BK , ponieważ przy wysokich stężeniach wapnia sprzyjających otwieraniu kanałów BK pozorne powinowactwo wzrasta trzykrotnie. Hamowanie przez lolitrem B i jego powinowactwo różni się w zależności od stężenia wapnia. Lolitrem B ma największe powinowactwo do kanałów BK , gdy istnieje duże prawdopodobieństwo konformacji otwartej, czyli gdy wapń wiąże się z miejscami o wysokim powinowactwie. Hamowanie występuje, gdy kanały są w stanie otwartym.
Kanały BK przeciwstawiają się zwężeniu naczyń w naczyniach krwionośnych, co prowadzi do ich rozluźnienia. Zablokowanie kanałów prowadzi do zwężenia naczyń i wzrostu ciśnienia krwi. Podjednostka kanału BK ulega ekspresji w tkance mięśniowej i nerwowej, a kanały BK występują obficie w mózgu. Kanały BK modulują uwalnianie neuroprzekaźników, kształt potencjału czynnościowego i powtarzalne odpalanie. Hamowanie kanałów może wyjaśniać, dlaczego nastąpi zwiększone uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających, powodując drżenie, ataksję, nadwrażliwość, zwiększone skurcze mięśni gładkich okrężnicy i przyspieszenie akcji serca.
Chemia
Lolitrem B jest najsilniejszym przedstawicielem rodziny lolitremów. Posiada indolowo - diterpenową oraz reaktywną grupę epoksydową .
Strukturalnie wygląda jak paksylina , która jest pokrewnym induktorem drżenia. Istnieje wiele lolitremów, które są oznaczone literą. Różnica między nimi to pozycja i liczba arylowych i hydroksylowych oraz brak lub obecność pierścienia I. Pierścień I wydaje się być niezbędny do wystąpienia długotrwałych wstrząsów. Pośrednie metabolity, takie jak terpendole i paspalina, mogą stać się lolitremami przez dodanie dwóch pierścieni (A i B) w pozycji C20-C21 do ugrupowania indolowego cząsteczki.
Biosynteza
Produkcja lolitremów – w tym B – wymaga 10 różnych genów w locus ( locus LTM ), który jest zorganizowany w trzy klastry. Klastry te są oddzielone dużymi sekwencjami bogatymi w AT. Klaster 1 zawiera geny ltmG, ltmK i ltmM. Klaster 2 zawiera ltmP, ltmF, ltmB, ltmQ i ltmC oraz klaster 3 ltmE i ltmJ Cztery geny z klastra 2 są ortologami funkcjonalnie scharakteryzowanych genów paksyliny, co oznacza, że geny wykazują sekwencje homologiczne. Geny w klastrze 3 wydają się być unikalne dla Epichloe rodzaj. Wiele z tych badań nad syntezą lolitremu zostało przeprowadzonych przez grupę Young, w tym Young i wsp. 2005, 2006 i 2009. Young i wsp. 2009 przedstawia prognozy zmienności zdolności syntezy indolu-diterpenu między Epichloë spp .
Zobacz też
- Penitrem A - strukturalnie pokrewna neurotoksyna grzybowa występująca na życicy
