Toksyna błonicza
| tox Prekursor toksyny błonicy Reprezentacja kreskówkowa | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identyfikatorów | |||||||
 białek toksyny błonicy
| |||||||
| Organizm | |||||||
| Symbol | toksyna | ||||||
| Entrez | 2650491 | ||||||
| RefSeq (Prot) | NP_938615 | ||||||
| UniProt | P00587 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| numer WE | 2.4.2.36 | ||||||
| Chromosom | genom: 0,19 - 0,19 Mb | ||||||
| |||||||
| Toksyna błonicza, | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identyfikatory domeny C | |||||||||
| Symbol | Błonica_C | ||||||||
| Pfam | PF02763 | ||||||||
| Klan Pfam | CL0084 | ||||||||
| InterPro | IPR022406 | ||||||||
| SCOP2 | 1ddt / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.7 | ||||||||
| |||||||||
| Toksyna błonicza, | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identyfikatory domeny T | |||||||||
| Symbol | Błonica_T | ||||||||
| Pfam | PF02764 | ||||||||
| InterPro | IPR022405 | ||||||||
| SCOP2 | 1ddt / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.7 | ||||||||
| |||||||||
| Toksyna błonicza, | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identyfikatory domeny R | |||||||||
| Symbol | Błonica_R | ||||||||
| Pfam | PF01324 | ||||||||
| InterPro | IPR022404 | ||||||||
| SCOP2 | 1ddt / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.7 | ||||||||
| |||||||||
Toksyna błonicza jest egzotoksyną wydzielaną głównie przez Corynebacterium diphtheriae , ale także przez Corynebacterium wrzodziejące i Corynebacterium pseudotuberculosis . patogenna bakteria wywołująca błonicę . _ Gen toksyny jest kodowany przez profaga zwanego maczugowcem β . Toksyna powoduje chorobę u ludzi, wnikając do cytoplazmy komórki i hamując syntezę białek .
Struktura
Toksyna błonicza to pojedynczy łańcuch polipeptydowy składający się z 535 aminokwasów składający się z dwóch podjednostek połączonych mostkami disiarczkowymi , znany jako toksyna AB . Wiązanie się z powierzchnią komórki podjednostki B (mniej stabilnej z dwóch podjednostek) umożliwia podjednostce A (bardziej stabilna część białka) penetrację komórki gospodarza .
Strukturę krystaliczną homodimeru toksyny błonicy określono z rozdzielczością 2,5 angstremów . Struktura cząsteczkę w kształcie litery Y, składającą się z trzech domen . Fragment A zawiera katalityczną domenę C, a fragment B składa się z domen T i R:
- Domena katalityczna na końcu aminowym , znana jako domena C, ma niezwykłą fałdę beta+alfa . Domena C blokuje syntezę białek poprzez przeniesienie ADP-rybozy z NAD na resztę diftamidu eukariotycznego czynnika elongacji 2 (eEF-2).
- Centralna domena translokacji, znana jako domena T lub domena TM, ma wielospiralny fałd podobny do globiny z dwoma dodatkowymi helisami na końcu aminowym, ale nie ma odpowiednika pierwszej helisy globiny . Uważa się, że ta domena rozwija się w błonie . Indukowana przez pH zmiana konformacyjna w domenie T wyzwala insercję do błony endosomalnej i ułatwia przeniesienie domeny C do cytoplazmy .
- Domena wiążąca receptor na końcu karboksylowym , znana jako domena R, ma fałd beta -kanapkowy składający się z dziewięciu nici w dwóch arkuszach z topologią klucza greckiego; jest to podklasa fałdu immunoglobulinopodobnego . Domena R wiąże się z receptorem na powierzchni komórki , umożliwiając toksynie wniknięcie do komórki poprzez endocytozę za pośrednictwem receptora .
Mechanizm
- Przetwarzanie
- Region liderowy jest rozszczepiany podczas wydzielania.
- Nacinanie proteolityczne oddziela podjednostki A i B, które pozostają połączone wiązaniami dwusiarczkowymi, aż dotrą do cytozolu.
- Toksyna wiąże się z wiążącym heparynę prekursorem naskórkowego czynnika wzrostu (HB-EGF).
- Kompleks ulega endocytozie przez komórkę gospodarza.
- Zakwaszenie wewnątrz endosomu indukuje translokację podjednostki A do cytozolu.
- Wiązania dwusiarczkowe są zerwane.
- Podjednostka B pozostaje w endosomie jako por.
- Podjednostka A ADP-rybozylany żywiciela eEF-2 , która jest wymagana do syntezy białek; kiedy jest inaktywowany, gospodarz nie może wytwarzać białka i dlatego umiera.
Toksyna błonicy ma taki sam mechanizm działania jak enzym NAD(+)-diftamid ADP-rybozylotransferaza ( EC 2.4.2.36 ). Katalizuje rybozylację ADP niezwykłego aminokwasu diftamidu w eEF-2 poprzez przeniesienie grupy ADP-rybozylowej z NAD + . Rybozylacja ADP diftamidu inaktywuje białko eEF-2, hamując w ten sposób translację mRNA. Katalizowana reakcja jest następująca:
- NAD + + peptyd diftamid nikotynamid + peptyd N - (ADP-D-rybozylo) diftamid.
Egzotoksyna A z Pseudomonas aeruginosa wykorzystuje podobny mechanizm działania.
Dawka śmiertelna i skutki
Toksyna błonicza jest niezwykle silna. Dawka śmiertelna dla człowieka wynosi około 0,1 μg toksyny na kg masy ciała. Śmierć następuje w wyniku martwicy serca i wątroby . Toksyna błonicza jest również związana z rozwojem zapalenia mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego wtórne do toksyny błonicy jest uważane za jedno z największych zagrożeń dla nieimmunizowanych dzieci.
Historia
Toksyna błonicza została odkryta w 1888 roku przez Émile Roux i Alexandre Yersin . W 1890 roku Emil Adolf von Behring opracował antytoksynę opartą na krwi koni immunizowanych atenuowanymi bakteriami. W 1951 roku Freeman odkrył, że gen toksyny nie jest kodowany na chromosomie bakteryjnym, ale przez faga lizogennego ( korynefag β ) infekującego wszystkie szczepy toksynogenne.
Zastosowanie kliniczne
Lek denileukin diftitox wykorzystuje toksynę błonicy jako środek przeciwnowotworowy .
Resimmune jest immunotoksyną , która jest w trakcie badań klinicznych u pacjentów z chłoniakiem skórnym z komórek T. Wykorzystuje toksynę błoniczą (skróconą przez domenę wiążącą komórkę) sprzężoną z przeciwciałem przeciwko CD3ε (UCHT1).
Badania
Podobnie jak inne toksyny AB, toksyna błonicy jest biegła w transporcie egzogennych białek przez błony komórkowe ssaków, które są zwykle nieprzepuszczalne dla dużych białek. Ta wyjątkowa zdolność może zostać ponownie wykorzystana do dostarczania białek terapeutycznych zamiast domeny katalitycznej toksyny.
Toksyna ta była również stosowana w badaniach neurologicznych i nowotworowych do usuwania określonych populacji komórek, które wyrażają receptor toksyny błoniczej ( wiążący heparynę czynnik wzrostu podobny do EGF ). Podanie toksyny do organizmu, który nie wykazuje naturalnej ekspresji tego receptora (np. myszy) spowoduje selektywną ablację populacji komórek, które go wykazują.
Adnotacje
Linki zewnętrzne
- Błonica + toksyna w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
