Resimmune
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Resimmune |
| Kategoria ciąża |
|
Drogi podawania |
Dożylny |
| Kod ATC |
|
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 42–66 minut |
| Identyfikatory | |
| |
| ChemSpider |
|
Resimmune , czyli A-dmDT390-bisFv(UCHT1), to lek eksperymentalny — immunotoksyna skierowana przeciwko komórkom T — badany pod kątem leczenia nowotworów krwi z komórek T , takich jak chłoniak skóry z komórek T (CTCL). Został opracowany przez lekarzy Neville'a, Woo i Liu podczas pracy w Narodowym Instytucie Zdrowia (NIH) i jest objęty wyłączną licencją firmy Angimmune, LLC. Terapia ma potencjalne zastosowanie w leczeniu chłoniaków i chorób autoimmunologicznych wywoływanych przez limfocyty T , w tym stwardnienia rozsianego i choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie komórek macierzystych lub szpiku kostnego.
Badania kliniczne
Od 2009 roku lek Resimmune jest testowany przeciwko chłoniakowi skóry z komórek T i znajduje się w badaniu fazy II: Terapia immunotoksynami A-dmDT390-bisFv(UCHT1) dla pacjentów z chorobami komórek T. U wszystkich pacjentów co najmniej jedna konwencjonalna terapia zakończyła się niepowodzeniem. W fazie I części szlaku zidentyfikowano podgrupę dziewięciu pacjentów, u których odsetek odpowiedzi wyniósł 89%. Podgrupa ta znajdowała się w stadium IB-IIB z wynikami mSWAT mniejszymi niż 50. Wskaźnik całkowitej odpowiedzi wyniósł 50% (z czego dwie trwały ponad 72 miesiące i mogły oznaczać wyleczenie). Głównym wykluczeniem z udziału w badaniu jest choroba serca w przeszłości lub wcześniejsze leczenie alemtuzumabem (Campath).
Rozpoczęło się drugie badanie kliniczne w celu sprawdzenia, czy Resimmune może działać jako immunomodulator w późnym stadium czerniaka z przerzutami.
Opis cząsteczki
Resimmune to dwuwartościowa immunotoksyna skierowana przeciwko limfocytom T, A-dmDT390-bisFv(UCHT1) . Ugrupowanie toksyny błonicy zostało zmodyfikowane tak, aby zawierało końcową alaninę NH2 (A) i dokonano dwóch podwójnych mutacji (dm), aby zapobiec glikozylacji w eukariotycznym układzie ekspresyjnym, Pichia pastoris (Liu i in., 2000; Thompson i in., 2001; Woo i in., 2002). Dwuwartościowa immunotoksyna A-dmDT390-bisFv (UCHT1) zawiera pierwsze 390 reszt aminokwasowych toksyny błonicy (DT) i dwie tandemowe cząsteczki sFv pochodzące z przeciwciała macierzystego UCHT1 (przeciwciało anty-CD3). Pierwsze 390 reszt aminokwasowych DT (DT390) zawiera domenę katalityczną lub łańcuch A DT, który hamuje syntezę białek poprzez rybozylację ADP czynnika elongacji 2 (EF-2) oraz domenę translokacji, która przemieszcza domenę katalityczną do cytozolu w wyniku interakcji z cytozolowym Hsp90 i reduktazą tioredoksyny (Ratts i in., 2003). Ta jednołańcuchowa rekombinowana immunotoksyna selektywnie zabija ludzkie złośliwe limfocyty T i przejściowo zmniejsza liczbę normalnych limfocytów T. Złośliwy Limfocyty T są 30-krotnie bardziej wrażliwe na A-dmDT390-bisFv(UCHT1) w porównaniu do normalnych spoczynkowych limfocytów T. [ wymagany cytat ]
Mechanizm akcji
Resimmune działa poprzez zabijanie złośliwych limfocytów T , celując w kompleks receptorów limfocytów T CD3 i przejściowo zmniejszając liczbę wszystkich limfocytów T o 2-3 log jednostki. Po czterodniowym leczeniu normalne komórki T są ponownie zaludniane w drodze proliferacji homeostatycznej. Proces ten może mieć immunomodulujące , które prowadzi do dalszej eliminacji resztkowych komórek nowotworowych poprzez aktywację nowych, naiwnych komórek T.