Cykutoksyna
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(8 E ,10 E ,12 E ,14 R )-heptadeka-8,10,12-trien-4,6-diyno-1,14-diol |
|
| Inne nazwy Cykutoksyna
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C17H22O2 _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 258,361 g·mol -1 |
| Gęstość | 1,025 g/ml |
| Temperatura topnienia | 54 ° C (129 ° F; 327 K) (pojedynczy enancjomer); 67 °C (mieszanina racemiczna) |
| Temperatura wrzenia | 467,2 ° C (873,0 ° F; 740,3 K) |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Cykutoksyna to naturalnie występujący trujący związek chemiczny wytwarzany przez kilka roślin z rodziny Apiaceae, w tym cykutę wodną ( gatunek Cicuta ) i kropelnicę wodną ( Oenanthe crocata ). Związek zawiera grupy funkcyjne polienu , poliynu i alkoholu i jest strukturalnym izomerem enantotoksyny , występującej również w kropelnicy wodnej. Oba należą do klasy chemicznej C17 -poliacetylenów .
Powoduje śmierć w wyniku porażenia oddechowego w wyniku uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego . Jest silnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) . U ludzi cyklutoksyna szybko wywołuje objawy nudności , wymiotów i bólu brzucha , zazwyczaj w ciągu 60 minut od spożycia. Może to prowadzić do drgawek , drgawek i śmierci. LD50 (mysz; dootrzewnowo ) ~9 mg/ kg
Historia
Książka Johanna Jakoba Wepfera Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata została opublikowana w 1679 roku; zawiera najwcześniejszy opublikowany raport na temat toksyczności związanej z Cicuta . Nazwa cykutoksyna została ukuta przez Boehma w 1876 roku dla toksycznego związku pochodzącego z rośliny Cicuta virosa , a on także wyekstrahował i nazwał izomeryczną toksynę enantotoksyną z Oenanthe crocata . W przeglądzie opublikowanym w 1911 roku zbadano 27 przypadków zatrucia cykutoksyną, z których 21 zakończyło się śmiercią – chociaż niektóre z tych przypadków dotyczyły celowego zatrucia. Przegląd ten obejmował przypadek, w którym pięcioosobowa rodzina stosowała z Cicuta jako miejscowe leczenie świądu , co spowodowało śmierć dwojga dzieci, raport sugerujący, że cykutoksyna może wchłaniać się przez skórę. W przeglądzie z 1962 roku zbadano 78 przypadków, z których 33 zakończyło się śmiercią, a przypadki zatrucia cykutoksyną nadal występują:
- Dziecko użyło łodygi rośliny jako gwizdka i zmarło z powodu zatrucia cykutoksyną
- 14-letni chłopiec zmarł 20 godzin po spożyciu „dzikiej marchwi” w 2001 roku
- W 1992 roku dwóch braci szukało dzikiego żeń-szenia i znalazło korzeń cykuty. Jeden z nich zjadł trzy kęsy rzekomego korzenia żeń-szenia, a drugi jeden kęs. Pierwszy brat zmarł trzy godziny później, podczas gdy drugi całkowicie wyzdrowiał dzięki wspomagającej opiece medycznej po wystąpieniu napadów padaczkowych i delirium .
Wszystkie rośliny z rodzaju Cicuta zawierają cykutoksynę. Rośliny te występują w bagnistych, wilgotnych siedliskach Ameryki Północnej i części Europy. Rośliny Cicuta są często mylone z jadalnymi korzeniami, takimi jak pasternak, dzika marchew czy dziki żeń-szeń. Wszystkie części Cicuta są trujące, chociaż korzeń jest najbardziej toksyczną częścią rośliny, a poziomy toksyn są najwyższe wiosną - połknięcie 2–3 cm części korzenia może być śmiertelne dla dorosłych. W jednym zgłoszonym incydencie 17 chłopców połknęło części rośliny, przy czym tylko ci, którzy zjedli korzeń, doświadczyli napadów padaczkowych, podczas gdy ci, którzy zjedli tylko liście i kwiaty, po prostu zachorowali. Toksyczność roślin zależy od różnych czynników, takich jak zmienność sezonowa, temperatura, położenie geograficzne i warunki glebowe. Korzenie pozostają toksyczne nawet po wyschnięciu.
Rośliny zawierające cykutoksynę
Cykutoksyna występuje w pięciu gatunkach cykuty wodnej, z których wszystkie należą do rodziny Apiaceae . Należą do nich wszystkie cztery gatunki z rodzaju Cicuta i jeden gatunek z rodzaju Oenanthe : cykuta wodna mająca bulwy, C. bulbifera ; cykuta wodna Douglasa, C. douglasii ; cętkowana cykuta wodna lub cętkowana krowa pospolita, C. maculata ; Cykuta wodna Mackenziego , C. virosa ; i kroplówka wodna O. crocata . Cykutoksyna znajduje się we wszystkich częściach tych roślin, wraz z kilkoma innymi poliaktylenami C17. Na przykład C. virosa wytwarza izocykutoksynę, geometryczny izomer cykutoksyny, podczas gdy O. crocata zawiera toksynę enantotoksynę , strukturalny izomer cykutoksyny. Rośliny Cicuta wytwarzają również wiele kongenerów cicutoxin, takich jak Virol A i Virol C.
Chemia
Opierając się na pracy Boehma, Jacobsen zgłosił pierwszą izolację czystej cykutoksyny w postaci żółtawego oleju w 1915 roku. Jednak jej struktura chemiczna została określona dopiero w 1953 roku, kiedy wykazano, że ma ona wzór cząsteczkowy C 17 H 22 O 2 i jest alifatycznym , silnie nienasyconym alkoholem z dwoma potrójnymi wiązaniami sprzężonymi z trzema podwójnymi wiązaniami i dwiema grupami hydroksylowymi . Pierwsza synteza cykutoksyny została opisana w 1955 r. Chociaż ogólna wydajność wynosiła tylko 4%, a produktem była mieszanina racemiczna , syntezę opisano jako „znaczące osiągnięcie”, biorąc pod uwagę, że osiągnięto ją „bez korzyści płynących z nowoczesnych reakcji sprzęgania ”. W 1999 roku podano, że absolutną konfiguracją naturalnie występującej postaci cikutoksyny jest ( R )-(-)-cykutoksyna, systematycznie nazywana (8E , 10E , 12E , 14R)-heptadeka-8,10,12 -trien-4,6-diyno-1,14-diol. Poza rośliną cykutoksyna rozkłada się pod wpływem powietrza, światła lub ciepła, co utrudnia obchodzenie się z nią.
Cykutoksyna ma długą strukturę węglową i niewiele podstawników hydrofilowych, co nadaje jej właściwości hydrofobowe. Hydrofobowe i/lub małe cząsteczki mogą być wchłaniane przez skórę. Badania wykazały, że cykutoksyna przenika przez skórę żab, a doświadczenie rodziny, która stosowała roślinę Cicuta jako miejscowy środek przeciwświądowy, silnie sugeruje, że związek ten może przenikać przez ludzką skórę.
Synteza laboratoryjna
Pierwsza całkowita synteza racemicznej cykutoksyny została opublikowana w 1955 roku i wykazała, że ten racemat był około dwa razy bardziej aktywny niż naturalnie występujący enancjomer . Pełną syntezę naturalnego produktu , ( R )-(–)-cykutoksyny, w czterech liniowych etapach opisano w 1999 r. z trzech kluczowych fragmentów: ( R )-(–)-1-heksyn-3-ol (8) , 1,4-dijodo-1,3-butadien (9) i chroniony THP 4,6-heptadiyn-1-ol (6). ( R )-(–)-1-heksyn-3-ol (8) jest znanym związkiem i otrzymano go przez redukcję 1-heksyn-3-onu Corey-Bakshi-Shibata . 1,4-dijodo-1,3-butadien (9) jest również znanym związkiem i jest łatwo dostępny przez dimeryzację acetylenu z dodatkiem jodu w obecności katalizatora platynowego (IV) i jodku sodu. Ostatni kluczowy fragment, THP 4,6-heptadiyn-1-ol (6) jest znanym związkiem.
Pierwszym etapem jest sprzęganie Sonogashiry związku 8 i 9. Ten etap dał dienynol (10) z wydajnością 63 procent. Drugim etapem jest palladem . Sprzęganie związku 6 i 10 prowadzi do 17-węglowej ramy (11) z wydajnością 74 procent. Związek 11 ma już centrum stereo na swoim miejscu i potrzebuje tylko kilku zmian strukturalnych: trzeciego i czwartego kroku. Trzecim krokiem jest redukcja potrójnego wiązania C5 w związku 11, co zostało osiągnięte przy użyciu związku o nazwie Red-Al . Ostatnim krokiem jest usunięcie grupy zabezpieczającej THP. Po usunięciu THP i związaniu wodoru z tlenem powstaje ( R )-(–)-cykutoksyna. Te cztery etapy to pełna synteza cykutoksyny i daje ogólną wydajność 18 procent.
Biochemia
Wiadomo, że cykutoksyna wchodzi w interakcję z receptorem GABA A i wykazano, że blokuje kanał potasowy w limfocytach T. Podobny efekt, w którym kanały potasowe w neuronach są zablokowane, może odpowiadać za toksyczny wpływ na układ nerwowy. Interakcje wyjaśniono w części Mechanizm działania.
Mechanizm akcji
Dokładny mechanizm działania cykutoksyny nie jest znany, chociaż dobrze wiadomo, że jest to brutalna toksyna. Mechanizm nie jest znany ze względu na niestabilność chemiczną cykutoksyny, ale przeprowadzono badania, które dostarczyły pewnych dowodów na mechanizm działania.
Cykutoksyna jest niekonkurencyjnym antagonistą kwasu gamma-aminomasłowego ( GABA ) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). GABA zwykle wiąże się z domeną beta receptora GABA A i aktywuje receptor, który powoduje przepływ chlorków przez błonę. Cykutoksyna wiąże się w tym samym miejscu co GABA, przez co receptor nie jest aktywowany przez GABA. Pory receptora nie otwierają się, a chlorek nie może przepłynąć przez błonę. Wiązanie cykutoksyny z domeną beta blokuje również kanał chlorkowy. Oba efekty działania cykutoksyny na receptor GABA A powodują ciągłą depolaryzację . Powoduje to nadpobudliwość komórek, co prowadzi do drgawek .
Istnieją również badania sugerujące, że cyklutoksyna zwiększa czas trwania repolaryzacji neuronów w sposób zależny od dawki. Toksyna może wydłużyć czas trwania repolaryzacji nawet sześciokrotnie przy 100 µmol L -1 . Przedłużone potencjały czynnościowe mogą powodować wyższą aktywność pobudzającą.
Wykazano, że cykutoksyna blokuje również kanały potasowe w limfocytach T. Toksyna hamuje proliferację limfocytów. To sprawiło, że stała się ona przedmiotem zainteresowania badań nad lekiem przeciwko białaczce .
Metabolizm
Nie wiadomo, w jaki sposób organizm pozbywa się cykutoksyny. Istnieją dowody na to, że ma długi okres półtrwania w organizmie, z powodu pacjenta, który został złożony w szpitalu po zjedzeniu korzenia rośliny Cicuta . Mężczyzna był w szpitalu przez dwa dni i jeszcze dwa dni po opuszczeniu szpitala miał mętlik w głowie. Jest też przypadek owcy (omówiony w Wpływ na zwierzęta), gdzie owca w pełni wyzdrowiała po siedmiu dniach. Można to również wytłumaczyć strukturą cykutoksyny, która składa się z 17 atomów węgla, co jest hydrofobowe. Ma również 3 podwójne wiązania, 2 potrójne wiązania i dwie grupy hydroksylowe, co sprawia, że toksyna jest bardzo reaktywna i niełatwa do wydalenia.
Zatrucie
Objawy
Pierwsze objawy zatrucia cykutoksyną pojawiają się po 15-60 minutach od zażycia i są to wymioty , drgawki , rozszerzone źrenice, ślinotok , nadmierne pocenie się, a pacjent może zapaść w śpiączkę . Inne opisane objawy to sinica , amnezja , brak odruchów mięśniowych, kwasica metaboliczna i zmiany sercowo- naczyniowe, które mogą powodować problemy z sercem i ośrodkowym układem nerwowym, objawiające się drgawkami oraz nadczynnością lub niedoczynnością serca. Z powodu nadaktywności układu nerwowego niewydolności oddechowej , która może powodować uduszenie i jest przyczyną większości zgonów. Może również wystąpić odwodnienie spowodowane utratą wody z powodu wymiotów. Nieleczone nerki mogą również zawieść, powodując śmierć.
Leczenie
Negatywne skutki zatrucia cykutoksyną mają charakter żołądkowo-jelitowy lub sercowy . Ponieważ nie jest znane żadne antidotum, dostępne są tylko leczenie objawowe, chociaż leczenie wspomagające znacznie poprawia wskaźniki przeżycia. Stosowane zabiegi obejmują podawanie węgla aktywowanego w ciągu 30 minut od spożycia w celu zmniejszenia wchłaniania trucizny, utrzymywanie otwartych dróg oddechowych, aby zapobiec uduszeniu, nawodnienie w celu rozwiązania problemu odwodnienia spowodowanego wymiotami oraz podawanie benzodiazepin , które wzmacniają działanie GABA na GABA A receptor lub barbiturany w celu zmniejszenia napadów.
Wpływ na zwierzęta
LD50 cykutoksyny dla myszy wynosi 2,8 mg kg - - 1 (10,8 μmol kg 1 ). Dla porównania, LD50 wirolu A wynosi 28,0 mg kg -1 (109 μmol kg- 1 ), a izocykutoksyny 38,5 mg kg- 1 (149 μmol kg -1 ).
Bydło zwykle zjada części roślin Cicuta wiosną, wypasając się na nowych przyrostach wokół rowów i rzek, w których rosną te rośliny. Zwierzęta wykazują podobne skutki zatrucia cykutoksyną jak ludzie, ale bez wymiotów (co może prowadzić do zwiększonej śmiertelności) – odnotowane objawy to ślinotok, drgawki, częste oddawanie moczu i stolca oraz zwyrodnienie mięśni szkieletowych i sercowych. Napady są zwykle krótkie, trwają mniej niż minutę na napad i występują w odstępach od 15 do 30 minut przez około dwie godziny. Owce wracają do zdrowia wolniej po zjedzeniu bulw zawierających cykutoksynę , a pełne wyzdrowienie zajmuje do siedmiu dni.
Badania naukowe przeprowadzone na owcach wykazały, że miodegeneracja szkieletu i serca (uszkodzenie tkanki mięśniowej) występuje dopiero po podaniu dawki wystarczającej do wywołania objawów zatrucia. Analiza krwi zwierzęcia wykazała podwyższony poziom enzymów w surowicy, co wskazuje na uszkodzenie mięśni ( LDH , AST i CK ). Podczas sekcji zwłok serce owcy miało wieloogniskowe blade obszary i bladość grup mięśni prostowników długich palców; natomiast owca, której podano śmiertelną dawkę bulw zawierających cykutoksynę, miała jedynie mikroskopijne zmiany . Liczba i czas trwania napadów miały bezpośredni wpływ na miodegenerację szkieletu i serca oraz wielkość zmian w surowicy.
Owce, którym podano do 2,5-krotności dawki śmiertelnej wraz z lekami stosowanymi w leczeniu objawów zatrucia cykutoksyną, wyzdrowiały, co dowodzi, że leczenie objawowe może uratować życie. Podawane leki obejmowały pentobarbital sodu (w dawce 20–77 mg kg -1 dożylnie ) przy pierwszym napadzie w celu kontroli aktywności napadu, atropinę (75–150 mg) w celu zmniejszenia wydzielania śliny podczas znieczulenia oraz płyn Ringera z mleczanami do czasu wyzdrowienia owiec.
Zastosowanie medyczne
Wykazano, że cykutoksyna ma właściwości przeciwbiałaczkowe, ponieważ hamuje proliferację limfocytów . Zbadano go również pod kątem aktywności przeciwnowotworowej, gdzie wykazano, że metanolowy ekstrakt z C. maculata wykazał znaczną cytotoksyczność w teście struktury komórkowej 9 KB (ludzki rak nosowo-gardłowy).
Dodatkowe referencje
- E. Anet; B. Lythgoe; Jedwab MH; S. Trippett (1952). „Chemia enantotoksyny i cykutoksyny”. Chemia i przemysł . 31 : 757–758.
- OH Knutsena; P. Paszkowskiego (1984). „Nowe aspekty leczenia zatrucia cykutą wodną”. Clin. Toksykol . 22 (2): 157–166. doi : 10.3109/15563658408992551 . PMID 6502788 .