Superantygen

SEB , typowy superantygen bakteryjny (PDB:3SEB). Domena chwytu β jest pokazana na czerwono, beczka β na zielono, „ dwusiarczkowa ” na żółto.
SEC3 (żółty) skompleksowany z cząsteczką MHC klasy II (zielony i cyjan). SAg wiąże się w sąsiedztwie szczeliny prezentacji antygenu (fioletowej) w MHC-II.
Schematyczne przedstawienie MHC klasy II .
Kompleks receptora komórek T z łańcuchami TCR-α i TCR-β, cząsteczkami pomocniczymi łańcucha CD3 i ζ.

Superantygeny ( SAg ) to klasa antygenów , które powodują nadmierną aktywację układu odpornościowego . W szczególności powodują niespecyficzną aktywację komórek T , co prowadzi do aktywacji poliklonalnych komórek T i masowego uwalniania cytokin . SAg są wytwarzane przez niektóre patogenne wirusy i bakterie, najprawdopodobniej jako mechanizm obronny przed układem odpornościowym. W porównaniu z normalnym antygenem indukowanej odpowiedzi komórek T, w której 0,0001-0,001% komórek T organizmu jest aktywowanych, te SAg są zdolne do aktywacji do 20% komórek T organizmu. Ponadto wykazano, że przeciwciała anty- CD3 i anty- CD28 ( CD28-SuperMAB ) są bardzo silnymi superantygenami (i mogą aktywować do 100% limfocytów T).

Duża liczba aktywowanych komórek T generuje masywną odpowiedź immunologiczną, która nie jest specyficzna dla żadnego konkretnego epitopu na SAg, co osłabia jedną z podstawowych zalet adaptacyjnego układu odpornościowego , to jest jego zdolność do celowania w antygeny z wysoką specyficznością. Co ważniejsze, duża liczba aktywowanych komórek T wydziela duże ilości cytokin , z których najważniejszą jest interferon gamma . Ta nadmierna ilość IFN-gamma z kolei aktywuje makrofagi . Z kolei aktywowane makrofagi produkują w nadmiarze cytokiny prozapalne, takie jak m.in IL-1 , IL-6 i TNF-alfa . TNF-alfa jest szczególnie ważny jako część odpowiedzi zapalnej organizmu. W normalnych warunkach jest uwalniany lokalnie na niskim poziomie i pomaga układowi odpornościowemu pokonać patogeny. Jednakże, gdy jest ogólnoustrojowo uwalniany we krwi i w dużych ilościach (z powodu masowej aktywacji limfocytów T wynikającej z wiązania SAg), może powodować ciężkie i zagrażające życiu objawy, w tym wstrząs i niewydolność wielonarządową .

Struktura

SAg są wytwarzane wewnątrzkomórkowo przez bakterie i uwalniane po zakażeniu jako dojrzałe toksyny zewnątrzkomórkowe.

Sekwencje tych toksyn są stosunkowo konserwatywne wśród różnych podgrup. Ważniejsza niż homologia sekwencji, struktura 3D jest bardzo podobna wśród różnych SAg, co skutkuje podobnymi efektami funkcjonalnymi wśród różnych grup.

Struktury krystaliczne enterotoksyn ujawniają, że są one zwartymi, elipsoidalnymi białkami , które mają charakterystyczny wzór pofałdowania dwóch domen , obejmujący NH2-końcową domenę kulistą typu β beczkowatego , znaną jako fałd oligosacharydowy / oligonukleotydowy , długą α-helisę , która rozciąga się po przekątnej na środek cząsteczka i końcowa domena kulista COOH.

Domeny mają regiony wiążące odpowiednio dla głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II ( MHC klasy II ) i receptora komórek T (TCR).

Wiążący

Superantygeny wiążą się najpierw z MHC klasy II, a następnie koordynują ze zmiennym łańcuchem alfa lub beta receptorów komórek T (TCR)

MHC klasa II

SAg wykazują preferencje dla formy HLA-DQ cząsteczki. Wiązanie z łańcuchem α ustawia SAg w odpowiedniej pozycji do koordynacji z TCR.

Rzadziej SAg przyłączają się do polimorficznego łańcucha β MHC klasy II w interakcji, w której pośredniczy kompleks koordynacyjny jonów cynku między trzema resztami SAg i wysoce konserwatywnym regionem łańcucha β HLA-DR . Zastosowanie jonu cynku w wiązaniu prowadzi do interakcji o wyższym powinowactwie. Kilka SAg gronkowcowych jest zdolnych do sieciowania cząsteczek MHC poprzez wiązanie zarówno łańcuchów α, jak i β. Mechanizm ten stymuluje cytokiny ekspresję i uwalnianie w komórkach prezentujących antygen, a także indukowanie produkcji cząsteczek kostymulujących, które umożliwiają komórce skuteczniejsze wiązanie się z limfocytami T i ich aktywację.

Receptor komórek T

Region wiążący komórki T SAg oddziałuje z regionem zmiennym w łańcuchu Beta receptora komórek T. Dany SAg może aktywować dużą część populacji komórek T, ponieważ repertuar ludzkich komórek T obejmuje tylko około 50 typów elementów Vβ, a niektóre SAg są zdolne do wiązania się z wieloma typami regionów Vβ. Ta interakcja różni się nieznacznie między różnymi grupami SAg. Zmienność między różnymi ludźmi w typach regionów komórek T, które są dominujące, wyjaśnia, dlaczego niektórzy ludzie silniej reagują na niektóre SAg. Grupa I SAg kontaktuje się z Vβ w CDR2 i regionie zrębowym cząsteczki. SAg z grupy II oddziałują z regionem Vβ za pomocą mechanizmów zależnych konformacji . Te interakcje są w większości niezależne od specyficznych łańcuchów bocznych aminokwasów Vβ. Wykazano, że SAg grupy IV angażują wszystkie trzy pętle CDR pewnych form Vβ. Interakcja zachodzi w szczelinie między małymi i dużymi domenami SAg i pozwala SAg działać jako klin między TCR i MHC. To wypiera peptyd antygenowy z dala od TCR i omija normalny mechanizm aktywacji komórek T.

Siła biologiczna SAg (jego zdolność do stymulacji) jest określona przez jego powinowactwo do TCR. SAg o najwyższym powinowactwie do TCR wywołują najsilniejszą odpowiedź. SPMEZ-2 jest najsilniejszym SAg odkrytym do tej pory.

Sygnalizacja komórek T

SAg łączy krzyżowo MHC i TCR, indukując szlak sygnałowy, który skutkuje proliferacją komórki i produkcją cytokin. Dzieje się tak, ponieważ pokrewny antygen aktywuje limfocyt T nie z powodu jego struktury jako takiej , ale dlatego, że jego powinowactwo pozwala mu wiązać się z TCR ​​przez wystarczająco długi okres czasu, a SAg naśladuje to czasowe wiązanie. Niskie poziomy Zap-70 stwierdzono w komórkach T aktywowanych przez SAg, co wskazuje, że normalny szlak sygnałowy aktywacji komórek T jest zaburzony.

Przypuszcza się, że kinaza tyrozynowa aktywuje raczej Fyn niż Lck , co prowadzi do adaptacyjnej indukcji anergii.

Zarówno szlak kinazy białkowej C, jak i szlak białkowej kinazy tyrozynowej są aktywowane, co powoduje zwiększenie produkcji cytokin prozapalnych.

Ten alternatywny szlak sygnalizacyjny nieznacznie upośledza szlaki wapń/kalcyneuryna i Ras/kinaza MAP, ale pozwala na skoncentrowaną odpowiedź zapalną.

Efekty bezpośrednie

Stymulacja SAg komórek prezentujących antygen i komórek T wywołuje odpowiedź, która jest głównie zapalna, skupiona na działaniu pomocniczych komórek T Th1 . Niektóre z głównych produktów to IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , interferon gamma (IFN-γ), białko zapalne makrofagów 1α (MIP-1α), MIP-1β i białko chemotaktyczne monocytów 1 ( MCP-1 ).

To nadmierne, nieskoordynowane uwalnianie cytokin (zwłaszcza TNF-α) przeciąża organizm i powoduje wysypki, gorączkę i może prowadzić do niewydolności wielonarządowej, śpiączki i śmierci.

Delecja lub anergia aktywowanych komórek T następuje po zakażeniu. Wynika to z produkcji IL-4 i IL-10 w wyniku długotrwałej ekspozycji na toksynę. IL-4 i IL-10 zmniejszają produkcję IFN-gamma, MHC klasy II i kostymulujących na powierzchni APC. Efekty te wytwarzają komórki pamięci, które nie reagują na stymulację antygenem.

Jeden mechanizm, dzięki któremu jest to możliwe, obejmuje supresję komórek T za pośrednictwem cytokin. Sieciowanie MHC aktywuje również szlak sygnałowy, który hamuje hematopoezę i zwiększa regulację apoptozy za pośrednictwem Fas .

IFN-α jest kolejnym produktem przedłużonej ekspozycji na SAg. Ta cytokina jest ściśle związana z indukcją autoimmunizacji, a choroba autoimmunologiczna Choroba Kawasaki jest spowodowana zakażeniem SAg.

Aktywacja SAg w komórkach T prowadzi do produkcji ligandu CD40 , który aktywuje przełączanie izotypów w komórkach B na IgG i IgM oraz IgE .

Podsumowując, limfocyty T są stymulowane i wytwarzają nadmierne ilości cytokin, co skutkuje tłumieniem limfocytów T za pośrednictwem cytokin i usuwaniem aktywowanych komórek, gdy organizm powraca do homeostazy. Toksyczne działanie drobnoustroju i SAg uszkadza również układy tkanek i narządów, stan znany jako zespół wstrząsu toksycznego .

Jeśli początkowy stan zapalny przetrwa, komórki gospodarza stają się anergiczne lub ulegają delecji, co powoduje poważne upośledzenie układu odpornościowego.

Efekty niezależne od superantygenności (pośrednie).

Poza aktywnością mitogenną, SAg mogą wywoływać objawy charakterystyczne dla infekcji.

Jednym z takich skutków są wymioty . Efekt ten jest odczuwalny w przypadku zatruć pokarmowych , gdy bakterie wytwarzające SAg uwalniają toksynę, która jest wysoce odporna na ciepło. Istnieje odrębny region cząsteczki, który jest aktywny w indukowaniu żołądkowo-jelitowej . Ta aktywność jest również bardzo silna , a ilości tak małe jak 20-35 μg SAg są w stanie wywołać wymioty.

SAg są w stanie stymulować rekrutację neutrofili do miejsca infekcji w sposób niezależny od stymulacji limfocytów T. Efekt ten wynika ze zdolności SAg do aktywacji monocytów , stymulując uwalnianie cytokiny TNF-α, co prowadzi do zwiększonej ekspresji cząsteczek adhezyjnych, które rekrutują leukocyty do zakażonych regionów. Powoduje to stan zapalny w płucach, tkance jelitowej i każdym miejscu skolonizowanym przez bakterie . Podczas gdy niewielkie ilości stanu zapalnego są naturalne i pomocne, nadmierny stan zapalny może prowadzić do zniszczenia tkanki.

Jednym z bardziej niebezpiecznych pośrednich skutków infekcji SAg jest zdolność SAg do nasilenia działania endotoksyn w organizmie. Osiąga się to poprzez obniżenie progu endotoksyczności. Schlievert wykazał, że przy jednoczesnym podawaniu efekty SAg i endotoksyny są wzmacniane nawet 50 000 razy. Może to być spowodowane zmniejszoną wydajnością układu odpornościowego wywołaną infekcją SAg. Poza synergią związek między endotoksyną a SAg, efekt „podwójnego trafienia” działania endotoksyny i SAg skutkuje efektami bardziej szkodliwymi niż obserwowane w typowej infekcji bakteryjnej. To implikuje również SAg w postępie sepsy u pacjentów z infekcjami bakteryjnymi.

Choroby związane z produkcją superantygenów

Leczenie

Podstawowym celem leczenia jest hemodynamiczna stabilizacja pacjenta i, jeśli jest obecny, wyeliminowanie drobnoustroju wytwarzającego SAg. Osiąga się to poprzez stosowanie środków wazopresyjnych , resuscytacji płynowej i antybiotyków .

Organizm naturalnie wytwarza przeciwciała przeciwko niektórym SAg, a efekt ten można wzmocnić poprzez stymulację produkcji tych przeciwciał przez limfocyty B.

immunoglobulin są w stanie neutralizować specyficzne przeciwciała i zapobiegać aktywacji komórek T. Syntetyczne przeciwciała i peptydy zostały stworzone, aby naśladować regiony wiążące SAg na MHC klasy II, blokując interakcję i zapobiegając aktywacji limfocytów T.

Leki immunosupresyjne są również stosowane w celu zapobiegania aktywacji limfocytów T i uwalnianiu cytokin. Kortykosteroidy są stosowane w celu zmniejszenia skutków zapalnych.

Ewolucja produkcji superantygenów

Produkcja SAg skutecznie psuje odpowiedź immunologiczną, umożliwiając drobnoustrojowi wydzielającemu SAg przenoszenie i przenoszenie bez kontroli. Jednym z mechanizmów, dzięki któremu to się odbywa, jest indukowanie anergii komórek T na antygeny i SAg. Lussow i MacDonald wykazali to, systematycznie poddając zwierzęta działaniu antygenu paciorkowcowego. Odkryli, że ekspozycja na inne antygeny po zakażeniu SAg nie wywołała odpowiedzi immunologicznej. W innym eksperymencie Watson i Lee odkryli, że komórki T pamięci utworzone przez normalną stymulację antygenem były anergiczne na stymulację SAg, a komórki T pamięci utworzone po infekcji SAg były anergiczne na całą stymulację antygenem. Mechanizm, za pomocą którego to nastąpiło, był nieokreślony. Geny regulujące ekspresję SAg regulują również mechanizmy unikania odporności, takie jak białka M i otoczki bakteryjnej , co potwierdza hipotezę, że produkcja SAg ewoluowała głównie jako mechanizm unikania odporności.

Po porównaniu struktury poszczególnych domen SAg z innymi białkami paciorkowcowymi wiążącymi immunoglobuliny (takimi jak te toksyny wytwarzane przez E. coli ) stwierdzono, że domeny oddzielnie przypominają członków tych rodzin. Ta homologia sugeruje, że SAg ewoluowały poprzez rekombinację dwóch mniejszych motywów nici β.

Endogenne SAg

Mniejsze egzotoksyny stymulujące limfocyty (Mls) pierwotnie odkryto w komórkach zrębu grasicy myszy. Toksyny te są kodowane przez geny SAg, które zostały włączone do mysiego genomu z mysiego wirusa nowotworu sutka (MMTV). Obecność tych genów w mysim genomie umożliwia myszom ekspresję antygenu w grasicy jako sposób negatywnej selekcji limfocytów ze zmiennym regionem Beta, który jest podatny na stymulację wirusowym SAg. W rezultacie myszy te są odporne na infekcję wirusem w późniejszym życiu.

Podobna endogenna selekcja zależna od SAg nie została jeszcze zidentyfikowana w ludzkim genomie, ale odkryto endogenne SAg i podejrzewa się, że odgrywają integralną rolę w infekcji wirusowej. Na przykład wiadomo, że infekcja wirusem Epsteina-Barra powoduje wytwarzanie SAg w zakażonych komórkach, jednak w genomie wirusa nie znaleziono genu dla toksyny. Wirus manipuluje zainfekowaną komórką, aby wyrazić własne geny SAg, co pomaga mu uniknąć układu odpornościowego gospodarza. Podobne wyniki uzyskano w przypadku wścieklizny , wirusa cytomegalii i HIV .

Rasooly, R., Do, P. i Hernlem, B. (2011) Autoprezentacja enterotoksyny gronkowcowej A przez komórki T CD4+ myszy. Open Journal of Immunology, 1, 8-14.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Superantigen&oldid=1130489007 ”