4-Chlorokynurenina
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | 4-Cl-KYN; AV-101; 3-(4-Chloroantraniloilo) -DL -alanina |
Drogi podania |
Ustami |
| Kod ATC |
|
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 39–84% (gryzonie); ≥ 31% (ludzie) [ potrzebne źródło ] |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 2–3 godziny [ potrzebne źródło ] |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C10H11CIN2O3 _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 242,66 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
L -4-Chlorokynurenina ( 4-Cl-KYN ; rozwojowa nazwa kodowa AV-101 ) jest aktywnym po podaniu doustnym małocząsteczkowym prolekiem kwasu 7-chlorokinureninowego , antagonisty receptora NMDA . Został zbadany jako potencjalny szybko działający lek przeciwdepresyjny .
AV-101 został odkryty w Marion Merrell Dow , a jego aktywność biologiczna została zbadana na University of Maryland . Przeszedł początkowy rozwój w Artemis Neuroscience, który został przejęty przez VistaGen w 2003 roku. Badanie kliniczne fazy II nie wykazało żadnego wpływu na placebo w łagodzeniu depresji opornej na leczenie .
Farmakologia
4-Chlorokynurenina przenika przez barierę krew-mózg przez duży neutralny transporter aminokwasów 1 . W ośrodkowym układzie nerwowym jest przekształcany w kwas 7-chlorokinurenowy przez aminotransferazę kinureninową w astrocytach .
Uważa się, że większość jego potencjału terapeutycznego występuje poprzez kwas 7-chlorokinurenowy, który hamuje miejsce koagonisty glicyny receptorów NMDA .
Inny metabolit , kwas 4-chloro-3-hydroksyantranilowy, hamuje enzym oksydazę 3-hydroksyantranilanową , co uzasadnia dalsze badania w chorobach neurodegeneracyjnych.
Chemia
4-Chlorokynurenina jest prolekiem kwasu 7-chlorokinureninowego (7-Cl-KYNA), który z kolei jest fluorowcowaną pochodną L - kynureniny .
Historia
Firma Artemis Neuroscience została utworzona w celu opracowania prac wykonanych przez profesora Uniwersytetu Maryland Roberta Schwartza we współpracy z naukowcami z Marion Merrell Dow (która stała się częścią Sanofi poprzez Aventis); ta praca obejmowała AV-101.
VistaGen nabył AV-101, kiedy nabył Artemis w 2003 roku.
Firma VistaGen złożyła w FDA wniosek o dochodzenie w sprawie nowego leku do stosowania AV-101 w bólu neuropatycznym w 2013 roku.
W 2013 r. inni antagoniści receptora NMDA w badaniach klinicznych dotyczących depresji obejmowały laniceminę , esketaminę i rapastinel , przy czym lanicemina była najbardziej zaawansowana.
Badania
Do 2013 roku AV-101 pomyślnie przeszedł przez dwie fazy I badań klinicznych. W 2016 roku rozpoczęto badanie kliniczne II fazy w celu oceny AV-101 w dużej depresji opornej na leczenie . Badanie nie wykazało różnic w efektach leczenia między AV-101 a placebo.
Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych sugerowały skuteczność w leczeniu bólu neuropatycznego. AV-101 wykazał skuteczność w zwierzęcym modelu choroby Huntingtona i szybko działające działanie przeciwdepresyjne podobne do ketaminy w behawioralnych modelach depresji u gryzoni.