Atypowy lek przeciwpsychotyczny

Atypowy lek przeciwpsychotyczny
Clozapine.svg
Klasa leku Szkieletowa formuła klozapiny pierwszego atypowego leku przeciwpsychotycznego (1972)
,
Synonimy Lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji, antagonista serotoniny i dopaminy
W Wikidanych

Atypowe leki przeciwpsychotyczne ( AAP ) , znane również jako leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji ( SGA ) i antagoniści serotoniny i dopaminy ( SDA ), to grupa leków przeciwpsychotycznych (leki przeciwpsychotyczne ogólnie znane są również jako środki uspokajające i neuroleptyki , chociaż te ostatnie są zwykle zarezerwowane dla dla typowych leków przeciwpsychotycznych ) wprowadzonych w dużej mierze po latach 70. XX wieku i stosowanych w leczeniu schorzeń psychiatrycznych. Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne zostały zatwierdzone przez organy regulacyjne (np. przez FDA w USA , TGA w Australii , MHRA w Wielkiej Brytanii ) w leczeniu schizofrenii , choroby afektywnej dwubiegunowej , drażliwości w autyzmie oraz jako leczenie wspomagające w dużych zaburzeniach depresyjnych .

szlakach dopaminy w mózgu . Atypowe leki rzadziej niż haloperidol — najczęściej stosowany typowy lek przeciwpsychotyczny — powodują pozapiramidowe zaburzenia kontroli motorycznej u pacjentów, takie jak niestabilne ruchy podobne do choroby Parkinsona , sztywność ciała i mimowolne drżenie . Jednak wykazano, że tylko kilka leków atypowych przewyższa pod tym względem rzadziej stosowane leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji o niskiej sile działania .

Wraz ze wzrostem doświadczenia z tymi środkami, w kilku badaniach zakwestionowano użyteczność szeroko określanych leków przeciwpsychotycznych jako „nietypowych / drugiej generacji” w przeciwieństwie do „pierwszej generacji”, zauważając, że każdy środek ma swoją własną skuteczność i profil skutków ubocznych. Argumentowano, że bardziej odpowiedni jest bardziej szczegółowy pogląd, w którym potrzeby poszczególnych pacjentów są dopasowane do właściwości poszczególnych leków. Chociaż uważa się, że atypowe leki przeciwpsychotyczne są bezpieczniejsze niż typowe leki przeciwpsychotyczne, nadal mają poważne skutki uboczne, w tym późną dyskinezę (poważne zaburzenie ruchowe), złośliwy zespół neuroleptyczny oraz zwiększone ryzyko udaru , nagłej śmierci sercowej , zakrzepów krwi i cukrzycy . Może wystąpić znaczny przyrost masy ciała . Krytycy argumentowali, że „nadszedł czas, aby porzucić określenia leki przeciwpsychotyczne pierwszej i drugiej generacji, ponieważ nie zasługują one na to rozróżnienie”.

Zastosowania medyczne

Atypowe leki przeciwpsychotyczne są zwykle stosowane w leczeniu schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej . Są również często stosowane w leczeniu pobudzenia związanego z demencją , zaburzeniami lękowymi , zaburzeniami ze spektrum autyzmu i zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi ( stosowanie poza wskazaniami ). W przypadku demencji należy je rozważyć dopiero wtedy, gdy zawiodły inne metody leczenia i jeśli pacjent stanowi zagrożenie dla siebie i/lub innych.

Schizofrenia

Psychiatrycznym leczeniem pierwszego rzutu schizofrenii są leki przeciwpsychotyczne, które mogą zmniejszyć pozytywne objawy schizofrenii w ciągu około 8–15 dni. Wydaje się, że leki przeciwpsychotyczne poprawiają wtórne negatywne objawy schizofrenii tylko w krótkim okresie i mogą ogólnie pogorszyć objawy negatywne. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma dobrych dowodów na to, że atypowe leki przeciwpsychotyczne przynoszą jakiekolwiek korzyści terapeutyczne w leczeniu negatywnych objawów schizofrenii.

Istnieje bardzo niewiele dowodów, na których można by oprzeć ocenę ryzyka i korzyści stosowania leków przeciwpsychotycznych w leczeniu długotrwałym.

Wybór leku przeciwpsychotycznego do zastosowania u konkretnego pacjenta opiera się na korzyściach, ryzyku i kosztach. Dyskusyjne jest, czy jako klasa, typowe czy atypowe leki przeciwpsychotyczne są lepsze. Oba mają równe wskaźniki rezygnacji i nawrotów objawów, gdy typowe są stosowane w niskich do umiarkowanych dawkach. Dobra odpowiedź występuje u 40–50% pacjentów, częściowa odpowiedź u 30–40%, a oporność na leczenie (brak zadowalającej odpowiedzi objawów po sześciu tygodniach na dwa z trzech różnych leków przeciwpsychotycznych) u pozostałych 20%. Klozapina jest uważana za lek pierwszego wyboru w przypadku schizofrenii opornej na leczenie , zwłaszcza w krótkim okresie; w dłuższej perspektywie ryzyko skutków ubocznych komplikuje wybór. Z kolei risperidon, olanzapina i arypiprazol są zalecane w leczeniu pierwszego epizodu psychozy.

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Zakwestionowano użyteczność szerokiego grupowania leków przeciwpsychotycznych w kategorie pierwszej generacji i kategorie atypowe. Argumentowano, że preferowane jest bardziej zniuansowane spojrzenie, dopasowujące właściwości poszczególnych leków do potrzeb konkretnych pacjentów. Podczas gdy atypowe (drugiej generacji) leki przeciwpsychotyczne były sprzedawane jako oferujące większą skuteczność w zmniejszaniu objawów psychotycznych przy jednoczesnym zmniejszaniu skutków ubocznych (w szczególności objawów pozapiramidowych ) niż typowe leki, wyniki pokazujące te efekty często nie były solidne, a założenie było coraz bardziej kwestionowane nawet ponieważ nietypowe recepty gwałtownie wzrosły. W 2005 roku amerykański organ rządowy NIMH opublikował wyniki dużego, niezależnego (niefinansowanego przez firmy farmaceutyczne) wieloośrodkowego badania z podwójnie ślepą próbą (projekt CATIE). W badaniu tym porównano kilka atypowych leków przeciwpsychotycznych ze starszym typowym lekiem przeciwpsychotycznym o średniej sile działania, perfenazyną , wśród 1493 osób ze schizofrenią. Badanie wykazało, że tylko olanzapina przewyższała perfenazynę pod względem wskaźnika odstawienia (tempa, w jakim ludzie przestali ją przyjmować ze względu na jej działanie). Autorzy zauważyli wyraźnie wyższą skuteczność olanzapiny w porównaniu z innymi lekami pod względem zmniejszenia psychopatologii i częstości hospitalizacji, ale olanzapina była związana ze stosunkowo poważnymi metabolicznymi , takimi jak poważny problem z przyrostem masy ciała (średnio 9,4 funta w ciągu 18 miesięcy) i zwiększeniem masy ciała. w glukozie , cholesterolu i trójglicerydach . Żaden inny badany atypowy lek ( risperidon , kwetiapina i zyprazydon ) nie działał lepiej niż typowa perfenazyna w stosowanych środkach ani nie powodował mniej działań niepożądanych niż typowa perfenazyna przeciwpsychotyczna (wynik potwierdzony metaanalizą opublikowaną przez Leuchta i wsp. w The Lancet ), chociaż więcej pacjentów przerwało stosowanie perfenazyny z powodu działania pozapiramidowego w porównaniu z lekami atypowymi (8% vs. 2% do 4%, p=0,002). Część fazy 2 tego badania CATIE z grubsza powtórzyła te ustalenia. Nie wykazano, aby zgodność między tymi dwoma typami była różna. Ogólna ocena CATIE i innych badań skłoniła wielu badaczy do zakwestionowania przepisywania leków atypowych w pierwszej kolejności zamiast typowych, a nawet do zakwestionowania rozróżnienia między tymi dwiema klasami.

Sugerowano, że termin „leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji” nie ma uzasadnienia i że leki, które obecnie należą do tej kategorii, nie są identyczne pod względem mechanizmu, skuteczności i profili skutków ubocznych.

Każdy lek ma swój własny mechanizm, jak RDr. jeśli S. El-Mallakh wyjaśnił miejsce wiązania i zajęcie z naciskiem na receptor dopaminy D2:

Na ogół, gdy stosuje się antagonistę receptora neuroprzekaźnika, musi on zajmować co najmniej 65% do 70% docelowego receptora, aby był skuteczny. Jest tak wyraźnie w przypadku, gdy celem jest receptor postsynaptyczny, taki jak receptor dopaminy D2. Podobnie, pomimo znacznej zmienności w odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne, blokada 65% do 80% presynaptycznych białek transportujących - takich jak pompy wychwytu zwrotnego serotoniny, gdy rozważa się stosowanie serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych, lub pompy wychwytu zwrotnego norepinefryny, gdy rozważa się środki noradrenergiczne, takie jak nortryptylina - jest konieczna w przypadku tych leków być skuteczne.... W zależności od poziomu wewnętrznej aktywności częściowego agonisty i celu klinicznego, klinicysta może dążyć do różnych poziomów wysycenia receptorów. Na przykład arypiprazol będzie działał jako agonista dopaminy w niższych stężeniach, ale blokuje receptor w wyższych stężeniach. W przeciwieństwie do antagonistycznych leków przeciwpsychotycznych, które wymagają jedynie 65% do 70% wysycenia receptora D2 , aby były skuteczne, arypiprazol wiąże się z receptorem w skutecznych dawkach przeciwpsychotycznych od 90% do 95%. Ponieważ arypiprazol ma wewnętrzną aktywność wynoszącą około 30% (tj. po związaniu stymuluje receptor D2 do około 30% efektu wiązania dopaminy z receptorem), wiąże się z 90% receptorów i wypiera endogenną dopaminę, pozwala arypiprazolowi zastąpić tło lub tonizację dopaminy, co zmierzono u 19% osób ze schizofrenią i 9% w grupie kontrolnej. Klinicznie nadal wydaje się to minimalną skuteczną dawką osiągającą maksymalną odpowiedź bez znaczącego parkinsonizmu pomimo >90% zajętości receptorów.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

W chorobie afektywnej dwubiegunowej SGA są najczęściej stosowane w celu szybkiego opanowania ostrej manii i epizodów mieszanych , często w połączeniu ze stabilizatorami nastroju (które zwykle mają opóźniony początek działania w takich przypadkach), takimi jak lit i walproinian . W łagodniejszych przypadkach manii lub epizodów mieszanych można najpierw podjąć próbę monoterapii stabilizatorem nastroju. SGA są również stosowane w leczeniu innych aspektów zaburzenia (takich jak ostra depresja dwubiegunowa lub jako leczenie profilaktyczne) jako uzupełnienie lub jako monoterapia, w zależności od leku. Zarówno kwetiapina , jak i olanzapina wykazały znaczną skuteczność we wszystkich trzech fazach leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej. Lurazydon (nazwa handlowa Latuda) wykazał pewną skuteczność w ostrej fazie depresyjnej choroby afektywnej dwubiegunowej.

Ciężkie zaburzenie depresyjne

W niepsychotycznym dużym zaburzeniu depresyjnym (MDD) niektóre SGA wykazały znaczną skuteczność jako środki wspomagające; i tacy agenci obejmują:

mając na uwadze, że jedynie kwetiapina wykazała skuteczność w monoterapii niepsychotycznych MDD. Olanzapina/fluoksetyna jest skutecznym lekiem zarówno w psychotycznym , jak i niepsychotycznym MDD.

Arypiprazol , brekspiprazol , olanzapina i kwetiapina zostały zatwierdzone przez FDA w Stanach Zjednoczonych jako leczenie wspomagające MDD. Kwetiapina , lurazydon i lumateperon zostały zatwierdzone jako monoterapie w leczeniu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej , ale obecnie lurazydon nie został zatwierdzony w leczeniu MDD.

Autyzm

Zarówno risperidon, jak i aripiprazol otrzymały aprobatę FDA dla drażliwości w autyzmie.

Demencja i choroba Alzheimera

Między majem 2007 a kwietniem 2008 demencja i choroba Alzheimera łącznie odpowiadały za 28% atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wymaga, aby wszystkie atypowe leki przeciwpsychotyczne były opatrzone czarną skrzynką z ostrzeżeniem , że lek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności u pacjentów w podeszłym wieku. W 2005 roku FDA wydała ostrzeżenie doradcze o zwiększonym ryzyku zgonu w przypadku stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych w demencji. W ciągu kolejnych 5 lat stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu otępienia zmniejszyło się o blisko 50%.

Tabela porównawcza skuteczności

Niekorzystne skutki

Zgłaszane działania niepożądane związane z różnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi różnią się i są specyficzne dla danego leku. Ogólnie rzecz biorąc, powszechnie uważa się, że atypowe leki przeciwpsychotyczne mają mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju późnych dyskinez niż typowe leki przeciwpsychotyczne. Jednak późna dyskineza zwykle rozwija się po długotrwałym (prawdopodobnie dziesięcioleciach) stosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Nie jest jasne, czy atypowe leki przeciwpsychotyczne, stosowane przez stosunkowo krótki czas, powodują mniejszą częstość późnych dyskinez.

Wśród innych sugerowanych skutków ubocznych jest to, że atypowe leki przeciwpsychotyczne zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Kabinoff i in. stwierdzili, że wzrost zachorowalności na choroby sercowo-naczyniowe obserwuje się niezależnie od otrzymanego leczenia i zamiast tego jest spowodowany wieloma różnymi czynnikami, takimi jak styl życia lub dieta.

Podczas przyjmowania atypowych leków przeciwpsychotycznych zgłaszano również seksualne skutki uboczne. U mężczyzn leki przeciwpsychotyczne zmniejszają zainteresowanie seksem, upośledzają sprawność seksualną, a głównymi trudnościami jest brak wytrysku. U kobiet mogą wystąpić nieprawidłowe cykle miesiączkowe i bezpłodność. Zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet piersi mogą się powiększyć, a z sutków czasami wycieka płyn. Zaburzenia seksualne powodowane przez niektóre leki przeciwpsychotyczne są wynikiem wzrostu stężenia prolaktyny . Sulpiryd i Amisulpiryd, a także (w mniejszym stopniu) Risperdon i Paperidon powodują duży wzrost prolaktyny.

W kwietniu 2005 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała ostrzeżenie, a następnie ostrzeżenie przed czarną skrzynką dotyczące ryzyka stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych wśród starszych pacjentów z demencją. Zalecenie FDA wiązało się ze spadkiem stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych, zwłaszcza wśród starszych pacjentów z otępieniem. Kolejne doniesienia z badań potwierdziły ryzyko śmiertelności związane ze stosowaniem zarówno konwencjonalnych, jak i atypowych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu pacjentów z otępieniem. W związku z tym w 2008 roku FDA wydała ostrzeżenie o czarnej skrzynce dla klasycznych neuroleptyków. Dane dotyczące skuteczności leczenia są najsilniejsze w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych. Działania niepożądane u pacjentów z otępieniem obejmują zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych, a także efekty metaboliczne, objawy pozapiramidowe, upadki, pogorszenie funkcji poznawczych, zaburzenia rytmu serca i zapalenie płuc. Konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne mogą stanowić jeszcze większe zagrożenie dla bezpieczeństwa. Nie ma jednoznacznych dowodów na skuteczność stosowania alternatywnych klas leków psychotropowych (np. leków przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych).

Atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą również powodować anhedonię .

OCD wywołane lekami

Główny artykuł: Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne § OCD wywołane lekami

Wiele różnych rodzajów leków może wywoływać u pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie mieli objawów. Nowy rozdział dotyczący OCD w DSM-5 (2013) obejmuje teraz w szczególności OCD wywołane lekami.

Istnieją doniesienia, że ​​niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą powodować zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne wywołane lekami u pacjentów już cierpiących na schizofrenię.

Późne dyskinezy

Wszystkie atypowe leki przeciwpsychotyczne ostrzegają o możliwości wystąpienia późnych dyskinez w ulotkach dołączonych do opakowania oraz w PDR . Prawdziwe poznanie ryzyka związanego z późną dyskinezą podczas przyjmowania leków atypowych jest niemożliwe, ponieważ rozwój późnej dyskinezy może zająć wiele dziesięcioleci, a atypowe leki przeciwpsychotyczne nie są wystarczająco stare, aby były badane przez wystarczająco długi okres czasu, aby określić wszystkie długoterminowe -terminowe ryzyko. Jedna z hipotez wyjaśniających, dlaczego leki atypowe mają mniejsze ryzyko późnych dyskinez, jest taka, że ​​są znacznie mniej rozpuszczalne w tłuszczach niż typowe leki przeciwpsychotyczne i ponieważ są łatwo uwalniane z receptora D2 i tkanki mózgowej. Typowe leki przeciwpsychotyczne pozostają przyłączone do receptorów D2 i gromadzą się w tkance mózgowej, co może prowadzić do TD.

Zarówno typowe, jak i atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą powodować późne dyskinezy. Według jednego z badań, stawki są niższe przy atypowych na poziomie 3,9% rocznie, w przeciwieństwie do typowych na poziomie 5,5% rocznie.

Metabolizm

Ostatnio problemy metaboliczne były przedmiotem poważnej troski klinicystów, pacjentów i FDA. W 2003 r. Food and Drug Administration (FDA) zażądała od wszystkich producentów atypowych leków przeciwpsychotycznych zmiany etykiet, tak aby zawierały ostrzeżenie o ryzyku hiperglikemii i cukrzycy podczas stosowania atypowych leków przeciwpsychotycznych. Należy również zauważyć, że chociaż wszystkie leki atypowe muszą zawierać ostrzeżenie na etykiecie, niektóre dowody wskazują, że leki atypowe nie mają jednakowego wpływu na masę ciała i wrażliwość na insulinę . Ogólny konsensus jest taki, że klozapina i olanzapina mają największy wpływ na przyrost masy ciała i zmniejszoną wrażliwość na insulinę, a następnie risperidon i kwetiapina. Uważa się, że zyprazydon i arypiprazol mają najmniejszy wpływ na masę ciała i insulinooporność , ale doświadczenie kliniczne z tymi nowszymi lekami nie jest tak rozwinięte, jak w przypadku starszych leków. Mechanizm tych działań niepożądanych nie jest do końca poznany, ale uważa się, że wynika on ze złożonej interakcji między szeregiem działań farmakologicznych tych leków. Uważa się, że ich wpływ na masę ciała wynika głównie z ich działania na H 1 i 5-HT 2C , natomiast wpływ na wrażliwość na insulinę uważa się za wynik połączenia ich wpływu na masę ciała (ponieważ zwiększona masa ciała jest znany jako czynnik ryzyka insulinooporności) i ich antagonistyczne działanie na receptor M3 . Jednak niektóre z nowszych środków, takie jak rysperydon i jego metabolit paliperydon, zyprazydon, lurazydon, aripiprazol, asenapina i iloperydon, M3 mają klinicznie nieistotny wpływ na receptor i wydają się wiązać z mniejszym ryzykiem insulinooporności. Podczas gdy klozapina, olanzapina i kwetiapina (pośrednio poprzez jej aktywny metabolit, norkwetiapinę) wszystkie antagonizują receptor M3 w stężeniach terapeutycznych.

Ostatnie dowody wskazują na rolę receptora adrenergicznego α1 . Jednakże uważa się, i receptora 5-HT2A w efektach metabolicznych atypowych leków przeciwpsychotycznych -HT2A również że receptor 5 odgrywa kluczową rolę w przewadze terapeutycznej atypowych leków przeciwpsychotycznych nad ich poprzednikami, typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Dwa atypowe leki przeciwpsychotyczne, których badania wykazały małą częstość przyrostu masy ciała w dużej metaanalizie, to lurazydon i arypiprazol. W metaanalizie 18 leków przeciwpsychotycznych olanzapina i klozapina wykazywały najgorsze parametry metaboliczne, a arypiprazol, brekspiprazol, kariprazyna, lurazydon i zyprazydon – najbardziej łagodne parametry.

Badanie przeprowadzone przez Sernyaka i współpracowników wykazało, że częstość występowania cukrzycy w leczeniu atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi była statystycznie istotnie wyższa niż w przypadku leczenia konwencjonalnego. Autorzy tego badania sugerują, że jest to związek przyczynowy, który Kabinoff et al. sugerują, że wyniki sugerują jedynie związek czasowy. Kabinoff i in. sugerują, że nie ma wystarczających danych z dużych badań, aby wykazać spójną lub znaczącą różnicę w ryzyku insulinooporności podczas leczenia różnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Tabela porównawcza działań niepożądanych

Porównanie skutków ubocznych atypowych leków przeciwpsychotycznych
Nazwa ogólna Przybranie na wadze Efekty metaboliczne EPS
Wysoka prolaktyna 		Opanowanie Niedociśnienie / ortostaza wydłużenie odstępu QTc Efekty anty-ACh Inne działania niepożądane
Amisulpryd + + + ++ - - +++ - Drgawki , myśli samobójcze
Arypiprazol 0-10% 0-10% 10-20% - 10-20% 0-10% - - Drgawki (0,1-0,3%), lęk , rozpad mięśni prążkowanych , zapalenie trzustki (<0,1%), agranulocytoza (<1%), leukopenia , neutropenia , myśli samobójcze, obrzęk naczynioruchowy (0,1-1%)
asenapina 0-10% 20% 0-10% 0-10% 10-20% 0-10% + - Reakcja nadwrażliwości immunologicznej , obrzęk naczynioruchowy, myśli samobójcze
Blonanseryna +/- - ++ + +/- - + +/-
Klozapina 20-30% 0-15% - - >30% 20-30% + +++ Drgawki (3-5%), agranulocytoza (1,3%), leukopenia, zapalenie płuc , zatrzymanie oddechu , jaskra z zamkniętym kątem przesączania , eozynofilia (1%), trombocytopenia , zespół Stevensa-Johnsona , zapalenie mięśnia sercowego , rumień wielopostaciowy i nieprawidłowa perystaltyka
Iloperydon 0-10% 0-10% 0-10% - 10-20% 0-10% ++ - Myśli samobójcze (0,4-1,1%), omdlenia (0,4%)
Lurazydon - - >30% - 20-30% - + + Agranulocytoza, drgawki (<1%), podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy (2-4%)
Melperon + + +/- - + / ++ + / ++ ++ - Agranulocytoza , neutropenia i leukopenia
Olanzapina 20-30% 0-15% 20-30% 20-30% >30% 0-10% + + Ostre krwotoczne zapalenie trzustki , reakcja nadwrażliwości immunologicznej, drgawki (0,9%), stan padaczkowy , myśli samobójcze (0,1-1%)
Paliperydon 0-10% - 10-20% >30% 20-30% 0-10% +/- (7%) - Agranulocytoza, leukopenia, priapizm , dysfagia , hiperprolaktynemia , zaburzenia seksualne
Perospiron ? ? >30% + + + ? - Bezsenność do 23%, złośliwy zespół neuroleptyczny z podwyższeniem CPK
Kwetiapina 20-30% 0-15% 10-20% - >30% 0-10% ++ + Agranulocytoza, leukopenia, neutropenia (0,3%), anafilaksja, drgawki (0,05-0,5%), priapizm , późna dyskineza (0,1-5%), myśli samobójcze, zapalenie trzustki, omdlenie (0,3-1%)
Remoksypryd +/- - - - - +/- ? - Istnieje ryzyko wystąpienia anemii aplastycznej , co doprowadziło do wycofania jej z rynku.
Rysperydon 10-20% 0-10% 20-30% >30% >30% 0-10% + - Omdlenie (1%), zapalenie trzustki, hipotermia, agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, hiperprolaktynemia , zaburzenia seksualne , zakrzepowa plamica małopłytkowa, incydent naczyniowo- mózgowy (<5%), późna dyskineza (<5%) , priapizm, złośliwy zespół neuroleptyczny (<5%) 1%), ginekomastia , mlekotok
Sertyndol ++ +/- - ++ - +++ +++ - -
Sulpiryd + + + +++ - +++ + - Żółtaczka
zyprazydon 0-10% 0-10% 0-10% - 20-30% 0-10% ++ - Omdlenie (0,6%), dysfagia (0,1-2%), zahamowanie czynności szpiku kostnego, drgawki (0,4%), priapizm

Zaprzestanie

British National Formulary zaleca stopniowe odstawianie leków przeciwpsychotycznych w celu uniknięcia ostrego zespołu odstawiennego lub szybkiego nawrotu. Objawy odstawienia zwykle obejmują nudności, wymioty i utratę apetytu. Inne objawy mogą obejmować niepokój, zwiększone pocenie się i problemy ze snem. Rzadziej może wystąpić uczucie wirowania świata, drętwienie lub bóle mięśni. Objawy zwykle ustępują po krótkim czasie.

Istnieją wstępne dowody na to, że odstawienie leków przeciwpsychotycznych może prowadzić do psychozy. Może to również spowodować nawrót leczonego stanu. Rzadko może wystąpić późna dyskineza po odstawieniu leku.

Farmakologia

Farmakodynamika

Atypowe leki przeciwpsychotyczne integrują się z receptorami serotoniny (5-HT), norepinefryny (α, β) i dopaminy (DA) w celu skutecznego leczenia schizofrenii.

Receptor D 2 : Nadpobudliwe działanie dopaminergiczne na receptory D 2 w szlaku mezolimbicznym odpowiada za objawy pozytywne schizofrenii (omamy, urojenia, paranoja). Po zażyciu środka przeciwpsychotycznego antagonizm receptorów D2 występuje w całym mózgu, co prowadzi do szeregu szkodliwych skutków ubocznych antagonizmu receptora D2 w całym układzie szlaku dopaminy. Nie jest możliwe oddziaływanie na receptory D 2 tylko w szlaku mezolimbicznym, ale antagonizm wobec receptora 5-HT 2A w pewnym stopniu odwraca te skutki uboczne. Zmniejszenie aktywności dopaminergicznej D 2 w szlaku mezolimbicznym również skutkuje efektem anhedonicznym, zmniejszającym przyjemność i motywację. W szlaku mezokortykalnym do DLPFC i VMPFC , aktywność dopaminy endogennego receptora D2 jest czasami niska w schizofrenii, co skutkuje poznawczymi, afektywnymi i ogólnie negatywnymi objawami schizofrenii . Antagonizm wobec receptora D2 dodatkowo potęguje te problemy. W szlaku nigrostriatalnym antagonizm receptora D 2 powoduje objawy pozapiramidowe . Jeśli ten antagonizm utrzymuje się wystarczająco długo, objawy EPS mogą utrwalić się, nawet po zaprzestaniu stosowania leków przeciwpsychotycznych. W szlaku rurkowo-infundibularnym antagonizm receptora D2 powoduje podwyższenie poziomu prolaktyny. Jeśli poziom prolaktyny stanie się wystarczająco wysoki, hiperprolaktynemia , powodująca zaburzenia seksualne, przyrost masy ciała, szybszą demineralizację kości i prawdopodobnie mlekotok i brak miesiączki .

Receptor 5-HT 2A : Kiedy serotonina jest uwalniana na postsynaptycznych receptorach 5-HT 2A , neuron dopaminowy jest hamowany, działając w ten sposób jako hamulec uwalniania dopaminy. Hamulec ten jest zakłócany przez działanie antagonisty 5-HT 2A , który odhamowuje neuron dopaminowy, stymulując uwalnianie dopaminy. Wynikiem tego jest to, że dopamina konkuruje z przeciwpsychotycznym antagonistycznym działaniem D2 na receptory D2 , zmniejszając w ten sposób wiązanie antagonistyczne tam i eliminując lub obniżając antagonistyczne działanie D2 na kilku szlakach układu dopaminowego. W ścieżce nigrostratialnej zmniejsza EPS. W ścieżce tuboinfundibularnej zmniejsza lub eliminuje wzrost prolaktyny. Uwalnianie dopaminy w szlaku mezolimbicznym z antagonizmu 5-HT 2A nie wydaje się być tak silne jak w innych szlakach układu dopaminowego, co wyjaśnia, dlaczego atypowe leki przeciwpsychotyczne nadal zachowują część swojej skuteczności przeciwko pozytywnym objawom schizofrenii poprzez ich D 2 antagonizm. Kiedy cząstki czynnika antagonistycznego 5-HT2A zajmują receptory 5-HT2A w szlaku mezokortykalnym iw korze przedczołowej, objawy negatywne schizofrenii, objawy afektywne oraz deficyty i nieprawidłowości poznawcze są leczone i zmniejszane. Ponadto antagonizm receptora 5-HT 2A blokuje serotonergiczne pobudzenie korowych komórek piramidalnych, zmniejszając uwalnianie glutaminianu, co z kolei obniża aktywność nadpobudliwego dopaminergicznego receptora D 2 w szlaku mezolimbicznym, zmniejszając lub eliminując pozytywne objawy schizofrenii.

Brekspiprazol , zatwierdzony przez amerykańską FDA w 2015 r., ma podobny profil wiązania do arypiprazolu jako częściowy agonista D2 z umiarkowanym wiązaniem histaminy, ale z breksipprazolem ma większe powinowactwo do receptora serotoninowego 5-HT 2A

Niektóre skutki aktywacji receptora 5-HT 1A obejmują zmniejszenie agresywnego zachowania/ideacji, zwiększoną towarzyskość oraz zmniejszenie lęku i depresji. [ Potrzebne źródło inne niż podstawowe ] Blokada receptora 5-HT 2C zwiększa serotoninę , uwalniając norepinefrynę i dopaminę w mózgu. Jednak wychwyt zwrotny norepinefryny przez neurony jest znacznie ograniczony przez niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. zyprazydon . Zwiększona noradrenalina może powodować zwiększenie poziomu glukozy (cukru we krwi). Podwyższony poziom cukru we krwi przez zwiększoną norepinefrynę powoduje głód u wielu ludzi, dlatego przy niektórych lekach przeciwpsychotycznych występuje przyrost masy ciała, jeśli noradrenalina nie jest hamowana. Hamowanie noradrenaliny stabilizuje nastrój u ludzi. Antagoniści receptora 5-HT6 poprawiają funkcje poznawcze, uczenie się i pamięć. Receptor 5-HT7 jest bardzo silny w łagodzeniu stanów dwubiegunowych, a także daje efekt przeciwdepresyjny. Leki przeciwpsychotyczne asenapina , lurazydon , rysperydon i arypiprazol działają bardzo silnie na receptor 5- HT7 . Antagonistyczne powinowactwo do H1 ma również działanie przeciwdepresyjne. Antagonizm H 1 blokuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. Zaobserwowano, że u pacjentów ze zwiększonym poziomem histaminy poziom serotoniny jest niższy. Jednak receptor H1 jest powiązany z przyrostem masy ciała. Częściowy agonizm na 5-HT1A może powodować brak przyrostu masy ciała w przypadku leku przeciwpsychotycznego. Jest to bardzo istotne w przypadku zyprazydonu, ale stwarza ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Z drugiej strony blokada 5-HT 3 usuwa ryzyko wydłużenia odstępu QTc, ale stwarza większe ryzyko przyrostu masy ciała. Związek z receptorem 5-HT 3 zwiększa wychwyt kalorii i glukozy, co obserwuje się w przypadku klozapiny i olanzapiny. Innym sposobem uwalniania dopaminy jest agonizm zarówno w stosunku do receptora D2, jak i receptora 5-HT1A , który normalizuje poziom dopaminy w mózgu. Dzieje się tak w przypadku kariprazyny i arypiprazolu .

Czy efekt anhedonii, utraty przyjemności i motywacji wynikający z niedoboru dopaminy lub blokady receptorów D 2 w szlaku mezolimbicznym, w którym częściowo pośredniczą leki przeciwpsychotyczne (i pomimo uwalniania dopaminy w szlaku mezokortykalnym z antagonizmu 5-HT 2A , który jest obserwowany w atypowych lekach przeciwpsychotycznych), lub pozytywny nastrój, efekt stabilizacji nastroju i poprawy funkcji poznawczych wynikający z atypowego przeciwpsychotycznego działania serotonergicznego jest większy dla ogólnej jakości życia. stosowane leki przeciwpsychotyczne.

Warunki

Zahamowanie. Odhamowanie: przeciwny proces hamowania, włączenie funkcji biologicznej. Uwolnienie : Powoduje uwolnienie odpowiednich neuroprzekaźników w pęcherzykach do synapsy, gdzie próbują związać się z receptorem i go aktywować. Regulacja w dół i regulacja w górę .

Profil wiążący

Uwaga: O ile nie określono inaczej, poniższe leki służą jako antagoniści/odwrotni agoniści wymienionych receptorów.

Nazwa ogólna D 1 D2 _ D3 _ D 4 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 2A 5-HT 2C 5-HT 6 5-HT 7 α 1A α 1 α 2 M 1 M 3 H 1
Amisulpryd - ++++ ++++ - - - - - - ++/+ - +/- - - -
Arypiprazol + ++++ (PA) +++ (PA) + (PA) +++ (PA) + +++ ++ (PA) + +++ (PA) ++/+ + - - ++/+
asenapina +++ +++ ++++ +++ +++ (PA) +++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ - - +++
Blonanseryna - ++++ ++++ + - ? +++ + + +/- + (RC) + (RC) + ? -
brekspiprazol ++ +++++ (PA) ++++ (PA) ++++ +++++ (PA) +++ +++++ +++ (PA) +++ ++++ ++ - +++
Kariprazyna ++++ (PA) +++++ (PA) ++++ (PA) +++ ++ ++ ++ - - +++
Klozapina ++ ++ ++ +++ ++ (PA) ++/+ ++++ ++++ +++ +++ ++++ +++ ++++ +++ ++++
Iloperydon + +++ +++ ++ + (PA) + +++ + ++ + ++++ +++/++ - - +++
Lurazydon + ++++ ++ ++ +++ (PA) ? ++++ +/- ? ++++ - +++/++ - - -
Melperon ? ++ ++++ ++ + (PA) ? ++ + - ++ ++ ++ - - ++
Olanzapina +++ +++ +++ +++ + (PA) ++ ++++ +++ +++ ++ ++ ++ ++++ ++++ ++++
Paliperydon ++ +++ +++ ++ + (PA) +++/++ ++++ + - ++++/+++ +++ +++ - - +++/++
Kwetiapina + ++/+ ++/+ + ++/+ (PA) + + + ++ +++/++ ++++ +++/++ ++ +++ ++++
Rysperydon ++ +++ ++ +++ + (PA) ++ ++++ ++ - +++/++ ++ +++/++ ++ - - ++
Sertyndol ? +++ +++ +++ ++/+ (PA) ++ ++++ ++++ +++ ++ ++++/+++ + - - ++/+
Sulpiryd ? ++++ ++++ +++ - - - - - - - - - - -
zyprazydon +++/++ +++ +++ +++/++ +++ (PA) +++ (PA) ++++ +++(PA) ++ +++ +++/++ ++ - - ++
Zotepina +++/++ +++ ++++/+++ +++ ++ (PA) +++ ++++ ++++ (RC) ++++ ++++/+++ +++ +++/++ ++ (RC) ++ (RC) ++++

Legenda:

Brak koligacji lub brak danych
- Klinicznie nieistotne
+ Niski
++ Umiarkowany
+++ Wysoki
++++ Bardzo wysoko
+++++ Wyjątkowo wysoki
ROCZNIE Częściowy agonista
RC Sklonowany receptor szczura

Farmakokinetyka

Atypowe leki przeciwpsychotyczne są najczęściej podawane doustnie. Leki przeciwpsychotyczne można również wstrzykiwać, ale ta metoda nie jest tak powszechna. Są rozpuszczalne w tłuszczach, łatwo wchłaniane z przewodu pokarmowego i mogą łatwo przechodzić przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Po dotarciu do mózgu leki przeciwpsychotyczne działają w synapsach, wiążąc się z receptorem. Leki przeciwpsychotyczne są całkowicie metabolizowane w organizmie, a metabolity są wydalane z moczem. Leki te mają stosunkowo długi okres półtrwania. Każdy lek ma inny okres półtrwania, ale zajęcie receptora D2 spada w ciągu 24 godzin w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych, podczas gdy w przypadku typowych leków przeciwpsychotycznych trwa to ponad 24 godziny. To może wyjaśniać, dlaczego nawrót psychozy następuje szybciej w przypadku atypowych leków przeciwpsychotycznych niż w przypadku typowych leków przeciwpsychotycznych, ponieważ lek jest wydalany szybciej i nie działa już w mózgu. Uzależnienie fizyczne od tych leków jest bardzo rzadkie. Jednak w przypadku nagłego odstawienia leku mogą wystąpić objawy psychotyczne, zaburzenia ruchu i trudności ze snem. Możliwe, że odstawienie jest rzadko obserwowane, ponieważ AAP są przechowywane w tkankach tłuszczowych i powoli uwalniane.

Farmakokinetyka długo działających leków przeciwpsychotycznych do wstrzykiwań
Lek Nazwa handlowa Klasa Pojazd Dawkowanie T maks t 1/2 singla t 1/2 wielokrotności log P c Ref
Arypiprazol lauroksylowy Aristada Nietypowy woda _ 441-1064 mg/4-8 tyg 24–35 dni ? 54–57 dni 7,9–10,0
Arypiprazol jednowodny Abilify Maintena Nietypowy woda _ 300-400 mg/4 tygodnie 7 dni ? 30–47 dni 4,9–5,2
dekanian bromperidolu Impromen Decanoas Typowy olej sezamowy 40-300 mg/4 tygodnie 3–9 dni ? 21–25 dni 7.9
dekanian klopentyksolu Sordinol Depot Typowy Wiskoleo ur 50-600 mg/1-4 tyg 4–7 dni ? 19 dni 9.0
dekanian flupentiksolu Depiksol Typowy Wiskoleo ur 10-200 mg/2-4 tygodnie 4–10 dni 8 dni 17 dni 7,2–9,2
dekanian flufenazyny dekanian proliksyny Typowy olej sezamowy 12,5–100 mg/2–5 tygodni 1–2 dni 1–10 dni 14–100 dni 7,2–9,0
enantan flufenazyny Prolixin Enanthate Typowy olej sezamowy 12,5–100 mg/1–4 tyg 2–3 dni 4 dni ? 6,4–7,4
Fluspirylen Imap, Redeptin Typowy woda _ 2–12 mg/1 tydzień 1–8 dni 7 dni ? 5,2–5,8
Dekanian haloperydolu Dekanian Haldolu Typowy olej sezamowy 20–400 mg/2–4 tygodnie 3–9 dni 18–21 dni 7,2–7,9
embonian olanzapiny Zyprexa Relprevv Nietypowy woda _ 150-405 mg/2-4 tyg 7 dni ? 30 dni –
Dekanian oksyprotepiny meklopina Typowy ? ? ? ? ? 8,5–8,7
palmitynian paliperydonu Invega Sustenna Nietypowy woda _ 39-819 mg/4-12 tygodni 13–33 dni 25–139 dni ? 8.1–10.1
Dekanian perfenazyny Trilafon Dekanoat Typowy olej sezamowy 50-200 mg/2-4 tygodnie ? ? 27 dni 8.9
Enantan perfenazyny Trilafon Enanthate Typowy olej sezamowy 25-200 mg/2 tygodnie 2–3 dni ? 4–7 dni 6,4–7,2
palmitynian pipotiazyny Piportil Longum Typowy Wiskoleo ur 25-400 mg/4 tygodnie 9–10 dni ? 14–21 dni 8,5–11,6
undecylenian pipotiazyny Średni Piportil Typowy olej sezamowy 100-200 mg/2 tygodnie ? ? ? 8.4
Rysperydon Risperdal Consta Nietypowy Mikrosfery 12,5–75 mg/2 tygodnie 21 dni ? 3–6 dni –
octan zuklopentyksolu Clopixol Acuphase Typowy Wiskoleo ur 50-200 mg/1-3 dni 1–2 dni 1–2 dni 4,7–4,9
dekanian zuklopentyksolu Clopixol Depot Typowy Wiskoleo ur 50-800 mg/2-4 tygodnie 4–9 dni ? 11–21 dni 7,5–9,0
Uwaga: Wszystko przez wstrzyknięcie domięśniowe . Przypisy: a = Mikrokrystaliczna lub nanokrystaliczna zawiesina wodna . b = Olej roślinny o niskiej lepkości (konkretnie frakcjonowany olej kokosowy z trójglicerydami o średniej długości łańcucha ). c = Przewidywane, z PubChem i DrugBank . Źródła: Główne: Patrz szablon.

Historia

Pierwszy główny środek uspokajający lub przeciwpsychotyczny, chlorpromazyna (Thorazine), typowy lek przeciwpsychotyczny, został odkryty w 1951 roku i wkrótce potem wprowadzony do praktyki klinicznej. Klozapina (Clozaril), atypowy lek przeciwpsychotyczny, wypadł z łask z powodu obaw związanych z agranulocytozą wywołaną lekami . Po badaniach wskazujących na jej skuteczność w schizofrenii opornej na leczenie i opracowaniu systemu monitorowania zdarzeń niepożądanych, klozapina ponownie pojawiła się jako skuteczny lek przeciwpsychotyczny. Według Barkera (2003) trzy najczęściej akceptowane leki atypowe to klozapina, rysperydon i olanzapina. Jednak dalej wyjaśnia, że ​​klozapina jest zwykle ostatecznością, gdy inne leki zawodzą. Klozapina może powodować agranulocytozę (zmniejszenie liczby białych krwinek), wymagającą monitorowania krwi pacjenta. Pomimo skuteczności klozapiny w leczeniu schizofrenii lekoopornej, poszukiwano środków o korzystniejszym profilu działań niepożądanych do powszechnego stosowania. W latach 90. wprowadzono olanzapinę , rysperydon i kwetiapinę , a na początku XXI wieku zyprazydon i arypiprazol . Atypowy przeciwpsychotyczny paliperydon został zatwierdzony przez FDA pod koniec 2006 roku. [ Potrzebne źródło ]

Atypowe leki przeciwpsychotyczne zyskały uznanie klinicystów i są obecnie uważane za leki pierwszego rzutu w leczeniu schizofrenii i stopniowo zastępują typowe leki przeciwpsychotyczne . W przeszłości większość badaczy była zgodna co do tego, że charakterystyczną cechą atypowych leków przeciwpsychotycznych jest zmniejszona częstość występowania pozapiramidowych skutków ubocznych (EPS) i brak utrzymującego się podwyższenia poziomu prolaktyny.

Terminologia może być nadal nieprecyzyjna. Definicja „atypowości” została oparta na braku pozapiramidowych skutków ubocznych, ale obecnie jest jasne, że atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą nadal wywoływać te efekty (choć w mniejszym stopniu niż typowe leki przeciwpsychotyczne). Najnowsza literatura koncentruje się bardziej na konkretnych działaniach farmakologicznych, a mniej na kategoryzacji środka jako „typowego” lub „atypowego”. Nie ma wyraźnej linii podziału między typowymi i atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, dlatego kategoryzacja na podstawie działania jest trudna.

Nowsze badania kwestionują pogląd, że leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji są lepsze od typowych leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Wykorzystując szereg parametrów do oceny jakości życia, z Manchester University stwierdzili, że typowe leki przeciwpsychotyczne nie były gorsze niż atypowe leki przeciwpsychotyczne. Badania sfinansowała brytyjska Narodowa Służba Zdrowia (NHS). Ponieważ każdy lek (pierwszej lub drugiej generacji) ma swój własny profil pożądanych i niepożądanych skutków, neuropsychofarmakolog może zalecić jeden ze starszych („typowych” lub pierwszej generacji) lub nowszych („nietypowych” lub drugiej generacji) leków przeciwpsychotycznych, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, w oparciu o profil objawów, wzorzec odpowiedzi i historię działań niepożądanych u danego pacjenta.

Społeczeństwo i kultura

Między majem 2007 a kwietniem 2008 5,5 miliona Amerykanów zrealizowało co najmniej jedną receptę na atypowy lek przeciwpsychotyczny. U pacjentów w wieku poniżej 65 lat 71% pacjentów otrzymało atypowy lek przeciwpsychotyczny w celu leczenia schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej, przy czym odsetek ten spadł do 38% u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Status regulujący

Notatki


Stahl: Wyjaśnienie AP 1

Dalsza lektura

Link zewnętrzny

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Atypical_antipsychotic&oldid=1137115697 ”