Kabergolina
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Dostinex, inne |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dane licencyjne |
|
Drogi podawania |
Doustny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | Zaobserwowano efekt pierwszego przejścia; bezwzględna biodostępność nieznana |
| Wiązanie białek | Umiarkowanie związany (40–42%); niezależny od stężenia |
| Metabolizm | W wątrobie , głównie poprzez hydrolizę wiązania acylomocznikowego lub reszty mocznikowej |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 63–69 godzin (szacunkowo) |
| Wydalanie | Mocz (22%), kał (60%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.155.380 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C26H37N5O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 451,615 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Kabergolina , sprzedawana między innymi pod marką Dostinex , jest lekiem dopaminergicznym stosowanym w leczeniu wysokiego poziomu prolaktyny , guzów gruczołu krokowego , choroby Parkinsona oraz w innych wskazaniach. Przyjmuje się go doustnie .
Kabergolina jest D2 pochodną receptora sporyszu i silnym agonistą dopaminy .
Kabergolina została opatentowana w 1980 roku i dopuszczona do użytku medycznego w 1993 roku.
Zastosowania medyczne
- Tłumienie laktacji
- Hiperprolaktynemia
- Terapia wspomagająca guzów przysadki mózgowej wytwarzających prolaktynę ( prolactinoma );
- Monoterapia choroby Parkinsona we wczesnej fazie;
- Terapia skojarzona, razem z lewodopą i inhibitorem dekarboksylazy , takim jak karbidopa , w chorobie Parkinsona w fazie postępującej;
- W niektórych krajach także: ablacja i dysfunkcje związane z hiperprolaktynemią ( brak miesiączki , skąpe miesiączki , brak owulacji , niepołogowe zapalenie sutka i mlekotok );
- Leczenie mięśniaków macicy .
- Terapia wspomagająca akromegalii , kabergolina ma niską skuteczność w hamowaniu poziomu hormonu wzrostu i jest wysoce skuteczna w hamowaniu hiperprolaktynemii, która występuje w 20-30% przypadków akromegalii; hormon wzrostu i prolaktyna są podobne strukturalnie i mają podobne działanie w wielu tkankach docelowych, dlatego celowanie w prolaktynę może złagodzić objawy, gdy wydzielanie hormonu wzrostu nie może być wystarczająco kontrolowane innymi metodami;
Kabergolina jest często stosowana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu raka gruczołu krokowego ze względu na większe powinowactwo do receptorów D2 , mniej nasilone działania niepożądane i wygodniejszy schemat dawkowania niż starsza bromokryptyna , chociaż w ciąży bromokryptyna jest nadal często wybierana od istnieje mniej danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kabergoliny w czasie ciąży.
Poza etykietą
Czasami był stosowany jako dodatek do leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI , ponieważ istnieją dowody na to, że przeciwdziała niektórym skutkom ubocznym tych leków , takim jak zmniejszone libido i anorgazmia . Sugerowano również, że może mieć rekreacyjne w zmniejszaniu lub eliminowaniu męskiego okresu refrakcji , umożliwiając w ten sposób mężczyznom doświadczanie wielu orgazmów wytryskowych w krótkich odstępach czasu, a co najmniej dwa badania naukowe potwierdzają te spekulacje. Ponadto przegląd systematyczny i metaanaliza wykazały, że profilaktyczne leczenie kabergoliną zmniejsza częstość występowania, ale nie nasilenie zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS), bez wpływu na przebieg ciąży u kobiet poddawanych stymulowanym cyklom zapłodnienia in vitro ( IVF ). Ponadto badanie na szczurach wykazało, że kabergolina zmniejsza dobrowolne spożywanie alkoholu, prawdopodobnie poprzez zwiększenie GDNF w brzusznej części nakrywki . Może być stosowany w leczeniu zespołu niespokojnych nóg . [ potrzebne źródło ]
Ciąża i laktacja
Stosunkowo niewiele wiadomo na temat wpływu tego leku na ciążę i laktację. W niektórych przypadkach pokrewna bromokryptyna może być alternatywą, gdy spodziewana jest ciąża. [ potrzebne źródło ]
- Ciąża : dostępne wstępne dane wskazują na nieco większą częstość występowania wad wrodzonych u pacjentek, które zaszły w ciążę podczas leczenia kabergoliną. [ potrzebne źródło ] . Jednak w jednym badaniu stwierdzono, że „ekspozycja płodu na kabergolinę we wczesnej ciąży nie powoduje żadnego wzrostu ryzyka poronienia lub wad rozwojowych płodu”.
- Laktacja : U szczurów wykryto kabergolinę w mleku matki . Ponieważ nie wiadomo, czy to działanie występuje również u ludzi, zwykle nie zaleca się karmienia piersią, jeśli/kiedy leczenie kabergoliną jest konieczne.
- Tłumienie laktacji : W niektórych krajach kabergolina (Dostinex) jest czasami stosowana jako środek tłumiący laktację. Jest również stosowany w medycynie weterynaryjnej do leczenia fałszywej ciąży u psów.
Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na pochodne sporyszu
- pediatryczni (bez doświadczenia klinicznego)
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub cholestaza
- Jednoczesne stosowanie z lekami metabolizowanymi głównie przez enzymy CYP450 , takimi jak erytromycyna i ketokonazol , ponieważ może to spowodować zwiększenie stężenia kabergoliny w osoczu (chociaż kabergolina jest w minimalnym stopniu metabolizowana przez CYP450).
- Ostrzeżenia: ciężka choroba układu krążenia , choroba Raynauda , wrzody żołądka i dwunastnicy , czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, niedociśnienie .
Skutki uboczne
Działania niepożądane są w większości zależne od dawki. Znacznie cięższe działania niepożądane są zgłaszane w przypadku leczenia choroby Parkinsona i (leczenie poza wskazaniami) zespołu niespokojnych nóg , które zazwyczaj wymagają bardzo dużych dawek. Działania niepożądane są uważane za łagodne, gdy są stosowane w leczeniu hiperprolaktynemii i innych zaburzeń endokrynologicznych lub we wskazaniach ginekologicznych, gdzie typowa dawka wynosi jedną setną do jednej dziesiątej dawki stosowanej w chorobie Parkinsona. [ potrzebne źródło ]
Kabergolina wymaga powolnego zwiększania dawki (2–4 tygodnie w przypadku hiperprolaktynemii, często znacznie dłużej w innych stanach), aby zminimalizować skutki uboczne. Wyjątkowo długa biodostępność leku może komplikować schematy dawkowania podczas dostosowywania dawki i wymagać zachowania szczególnych środków ostrożności.
Kabergolina jest uważana za najlepiej tolerowaną opcję leczenia hiperprolaktynemii, chociaż nowszy i mniej przetestowany chinagolid może oferować podobnie korzystny profil działań niepożądanych z krótszym czasem miareczkowania.
Około 200 pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą Parkinsona uczestniczyło w badaniu klinicznym kabergoliny w monoterapii. Siedemdziesiąt sześć (76) procent zgłosiło co najmniej jeden efekt uboczny. Te działania niepożądane były głównie łagodne lub umiarkowane:
- Przewód pokarmowy: Działania niepożądane występowały niezwykle często. Pięćdziesiąt trzy procent pacjentów zgłosiło działania niepożądane. Bardzo często: Nudności (30%), zaparcia (22%) i suchość w ustach (10%). Często: podrażnienie żołądka (7%), wymioty (5%) i niestrawność (2%).
- psychiczne i ośrodkowy układ nerwowy (OUN): łącznie dotyczyło to 51 procent pacjentów. Bardzo często: zaburzenia snu ( senność 18%, bezsenność 11%), zawroty głowy (27%) i depresja (13%). Często: dyskinezy (4%) i omamy (4%).
- Układ sercowo-naczyniowy: Działania niepożądane wystąpiły u około 30 procent pacjentów. Najczęściej występowały niedociśnienie (10%), obrzęki obwodowe (14%) i obrzęki niespecyficzne (2%). Zaburzenia rytmu wystąpiły u 4,8%, kołatanie serca u 4,3%, a dusznicę bolesną u 1,4%.
W badaniu skojarzonym z udziałem 2000 pacjentów leczonych również lewodopą częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były porównywalne z monoterapią. Występujące działania niepożądane wymagały przerwania leczenia kabergoliną u 15% pacjentów. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi były rzadkie przypadki hematologicznych działań niepożądanych i sporadyczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych lub kreatyniny w surowicy bez objawów przedmiotowych lub podmiotowych .
Podobnie jak w przypadku innych pochodnych sporyszu obserwuje się zapalenie opłucnej , wysiękową chorobę opłucnej, zwłóknienie opłucnej , zwłóknienie płuc i zapalenie osierdzia . Te działania niepożądane obserwuje się u mniej niż 2% pacjentów. Wymagają natychmiastowego zakończenia leczenia. Poprawę kliniczną i normalizację radiologicznych obserwuje się zwykle wkrótce po odstawieniu kabergoliny . Wydaje się, że dawka typowo stosowana w leczeniu hiperprolaktynemii jest zbyt niska, aby wywołać tego typu skutki uboczne.
Zastawkowa choroba serca
W dwóch badaniach opublikowanych w New England Journal of Medicine w dniu 4 stycznia 2007 r. kabergolina wraz z pergolidem została powiązana z wywoływaniem wad zastawkowych serca . W rezultacie FDA usunęła pergolid z rynku amerykańskiego 29 marca 2007 r. Ponieważ kabergolina nie jest zatwierdzona w USA do leczenia choroby Parkinsona, ale hiperprolaktynemii, lek pozostaje na rynku. Stwierdzono, że mniejsze dawki wymagane w leczeniu hiperprolaktynemii nie są związane z istotną klinicznie wadą zastawek serca lub niedomykalnością zastawek serca.
Interakcje
Nie stwierdzono interakcji z lewodopą ani selegiliną . Leku nie należy łączyć z innymi pochodnymi sporyszu. Antagoniści dopaminy , tacy jak leki przeciwpsychotyczne i metoklopramid , przeciwdziałają niektórym skutkom kabergoliny. Stosowanie przeciwnadciśnieniowych powinno być intensywnie monitorowane, ponieważ ich połączenie może spowodować nadmierne niedociśnienie.
Farmakologia
Farmakodynamika
| Strona |
Powinowactwo (Ki [ nM]) |
Skuteczność (E max [%]) |
Działanie |
|---|---|---|---|
| D 1 | 214–32 000 | ? | ? |
| D 2S | 0,5–0,62 | 102 | Pełny agonista |
| D 2L | 0,95 | 75 | Częściowy agonista |
| D3 _ | 0,80–1,0 | 86 | Częściowy agonista |
| D 4 | 56 | 49 | Częściowy agonista |
| D5 _ | 22 | ? | ? |
| 5-HT 1A | 1,9–20 | 93 | Częściowy agonista |
| 5-HT 1B | 479 | 102 | Pełny agonista |
| 5-HT 1D | 8.7 | 68 | Częściowy agonista |
| 5-HT 2A | 4,6–6,2 | 94 | Częściowy agonista |
| 5-HT 2B | 1,2–9,4 | 123 | Pełny agonista |
| 5-HT 2C | 5,8–692 | 96 | Częściowy agonista |
| 5-HT 3 | > 10 000 | – | – |
| 5-HT 4 | 3000 | ? | ? |
| 5-HT 6 | 1300 | ? | ? |
| 5-HT 7 | 2.5 | ? | Antagonista |
| α 1A | 288–> 10 000 | 0 | Cichy antagonista |
| α 1B | 60–1000 | ? | ? |
| α 1D | 166 | ? | ? |
| α 2A | 12–132 | 0 | Cichy antagonista |
| α 2B | 17–72 | 0 | Cichy antagonista |
| α 2C | 22–364 | 0 | Cichy antagonista |
| α 2D | 3.6 | ? | ? |
| H 1 | 1380 | ? | ? |
| M 1 | > 10 000 | – | – |
| SERT | > 10 000 | – | – |
| Uwagi: Wszystkie miejsca są ludzkie z wyjątkiem α2D - adrenergicznego, który pochodzi od szczura (brak ludzkiego odpowiednika). Znikome powinowactwo (> 10 β1- i 000 nM) do różnych innych receptorów ( β2 - adrenergicznych , adenozyny , GABA , glutaminianu , glicyny , acetylocholiny nikotynowej , opioidów , prostanoidów ). Źródła: | |||
Kabergolina jest długo D2 działającym receptora agonistą dopaminy . Badania in vitro na szczurach wykazały bezpośrednie hamujące działanie kabergoliny na wydzielanie prolaktyny w komórkach laktotropowych przysadki mózgowej, a kabergolina zmniejsza stężenie prolaktyny w surowicy u szczurów poddanych reserpinizacji . [ Potrzebne źródło ] Chociaż kabergolina jest powszechnie D4 opisywana głównie jako agonista receptora D2 , posiada również znaczące powinowactwo do dopaminy D3 5 i , serotoniny 5-HT 1A , -HT 2A , 5-HT 2B i 5 -HT2C , i receptory α2 - adrenergiczne , jak również umiarkowane/niskie powinowactwo do receptorów dopaminy α1 D1 adrenergicznych serotoniny - 5 -HT 7 i . Kabergolina działa jako częściowy lub pełny agonista wszystkich tych receptorów z wyjątkiem receptorów 5-HT7 , α1 - adrenergicznych i α2 - adrenergicznych, gdzie działa jako antagonista . Kabergolina była związana z wadami zastawek serca spowodowanymi aktywacją receptorów 5-HT 2B .
Farmakokinetyka
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej resorpcja kabergoliny z przewodu pokarmowego jest bardzo zmienna i zwykle zachodzi w ciągu 0,5 do 4 godzin. Spożycie z pokarmem nie zmienia szybkości wchłaniania. Biodostępność u ludzi nie została określona, ponieważ lek jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego. U myszy i szczurów bezwzględna biodostępność została określona na odpowiednio 30 i 63 procent. Kabergolina jest szybko i intensywnie metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią oraz w mniejszym stopniu z moczem . Wszystkie metabolity są mniej aktywne niż lek macierzysty lub są całkowicie nieaktywne. Szacuje się, że okres półtrwania w fazie eliminacji u ludzi wynosi od 63 do 68 godzin u pacjentów z chorobą Parkinsona i od 79 do 115 godzin u pacjentów z guzami przysadki . Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 80 godzin.
Efekt terapeutyczny w leczeniu hiperprolaktynemii zwykle utrzymuje się przez co najmniej 4 tygodnie po zaprzestaniu leczenia.
Historia
Kabergolina została po raz pierwszy zsyntetyzowana przez naukowców pracujących dla włoskiej firmy farmaceutycznej Farmitalia-Carlo Erba w Mediolanie , którzy eksperymentowali z półsyntetycznymi pochodnymi alkaloidów sporyszu , a wniosek patentowy został złożony w 1980 r. Pierwszą publikacją było streszczenie naukowe w Society for Neuroscience spotkanie w 1991r.
Farmitalia-Carlo Erba została przejęta przez Pharmacia w 1993 roku, która z kolei została przejęta przez firmę Pfizer w 2003 roku.
Kabergolina została po raz pierwszy wprowadzona do obrotu w Holandii jako Dostinex w 1992 roku. Lek został zatwierdzony przez FDA 23 grudnia 1996 roku. Stał się lekiem generycznym pod koniec 2005 roku po wygaśnięciu patentu w USA.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy marek
Marki kabergoliny to między innymi Cabaser, Dostinex, Galastop (weterynaria) i Kelactin (weterynaria).
Badania
Kabergolinę badano u jednej osoby z chorobą Cushinga w celu obniżenia poziomu hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i spowodowania regresji gruczolaków przysadki wytwarzających ACTH.