CI-966
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
Drogi podawania |
Doustny |
| Kod ATC |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS |
|
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 23 H 21 F 6 N O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 473,415 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
CI-966 (nazwa kodowa rozwojowa) jest lekiem działającym depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy , działającym jako inhibitor wychwytu zwrotnego GABA , IC50 w szczególności bardzo silnym i selektywnym blokerem transportera GABA 1 (GAT-1) ( = 0,26 μM), a zatem pośrednio i nieselektywny pełny agonista receptora GABA . Został zbadany jako potencjalny przeciwdrgawkowy , przeciwlękowy i neuroprotekcyjny , ale został przerwany podczas badań klinicznych ze względu na występowanie poważnych działań niepożądanych przy wyższych dawkach i dlatego nigdy nie został wprowadzony do obrotu.
W badaniu klinicznym fazy I na ludziach , podczas opracowywania leku na padaczkę , CI-966 oceniano w dawkach 1–10 mg, 25 mg i 50 mg. Podczas gdy dawki 1–10 mg były dobrze tolerowane, dawka 25 mg powodowała deficyty pamięci, a dawka 50 mg powodowała „różne ciężkie objawy neurologiczne i psychiatryczne” oraz „poważne psychotyczne skutki uboczne” długotrwałego (kilkudniowego) ) czas trwania i wykazał „poważne objawy niepożądane ze strony OUN, takie jak deficyty pamięci, mioklonie i drżenie , brak reakcji , a następnie poważne zaburzenia psychiczne”. Efekty psychozomimetyczne wytwarzane przez CI-966 są podobno „podobne do efektów schizofrenii ” i wykazują „podobny fenotyp do obserwowanego w przypadku psychozomimetyków, które blokują działanie glutaminianu na receptor NMDA ”, a psychiatryczne skutki CI-966 były opisane również jako podobne do obserwowanych u pacjentów z manią oprócz schizofrenii. Te wyniki badań były odpowiedzialne za przerwanie klinicznego rozwoju CI-966. Ponadto, na podstawie tych ustaleń, lek został scharakteryzowany jako halucynogen , podobnie jak muscimol , silny agonista receptora GABA A (składnik halucynogennych grzybów Amanita muscaria (muchomor czerwony)).
W przeciwieństwie do CI-966, sprzedawany selektywny bloker GAT-1 (i analog CI-966), tiagabina , w dawkach, w których był badany i stosowany, ma znacznie niższy, chociaż nieobecny potencjał dla tego samego działania niepożądanego skutki tych pierwszych, w tym reakcje psychotyczne. Może to wynikać z różnic w farmakologii lub sile działania CI-966 i tiagabiny lub może być spowodowane możliwością, że początkowe dawki CI-966 badane u ludzi były po prostu zbyt wysokie. Oprócz tiagabiny, dostępnego na rynku przeciwdrgawkowego inhibitora transaminazy GABA (GABA-T) (a zatem także pośredniego i nieselektywnego agonisty receptora GABA), wigabatryna była również związana z ostrymi epizodami psychotycznymi, omamami i innymi psychiatrycznymi działaniami niepożądanymi, choć w mniejszym stopniu powszechnie.
Zobacz też
Dalsza lektura
- Borden LA, Murali Dhar TG, Smith KE, Weinshank RL, Branchek TA, Głuchowski C (październik 1994). „Tiagabina, SK&F 89976-A, CI-966 i NNC-711 są selektywne dla sklonowanego transportera GABA GAT-1”. Europejski Dziennik Farmakologii . 269 (2): 219–24. doi : 10.1016/0922-4106(94)90089-2 . PMID 7851497 .
- Phillis JW (wrzesień 1995). „CI-966, inhibitor wychwytu GABA, przeciwdziała zwyrodnieniu neuronów wywołanemu niedokrwieniem u myszoskoczków”. Farmakologia ogólna . 26 (5): 1061-4. doi : 10.1016/0306-3623(94)00270-W . PMID 7557251 .
- Sedman, Allen J.; Gilmet, Gregory P.; Sayed, Albert J.; Posvar, Edward L. (1990). „Wstępne badanie bezpieczeństwa i tolerancji u ludzi inhibitora wychwytu GABA, Cl-966: Potencjalna rola GABA jako mediatora w patogenezie schizofrenii i manii”. Badania nad rozwojem leków . 21 (3): 235–242. doi : 10.1002/ddr.430210309 . ISSN 0272-4391 . S2CID 84577983 .