Plamica trombocytopeniczna zakrzepowa
| Plamica trombocytopeniczna zakrzepowa | |
|---|---|
| Inne nazwy | Zespół Moschcowitza, idiopatyczna zakrzepowa plamica małopłytkowa |
 | |
| Spontaniczne siniaki u kobiety z krytycznie niskimi płytkami krwi | |
| Specjalność | Hematologia |
| Objawy | Duże siniaki , gorączka , osłabienie, duszność , dezorientacja, ból głowy |
| Zwykły początek | Wiek dojrzały |
| Powoduje | Nieznana, infekcje bakteryjne , niektóre leki, choroby autoimmunologiczne , ciąża |
| Metoda diagnostyczna | Na podstawie objawów i badań krwi |
| Diagnostyka różnicowa | Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) |
| Leczenie | Wymiana osocza , leki immunosupresyjne |
| Rokowanie | < 20% ryzyko zgonu |
| Częstotliwość | 1 na 100 000 osób |
Zakrzepowa plamica małopłytkowa ( TTP ) jest zaburzeniem krwi , które powoduje tworzenie się skrzepów krwi w małych naczyniach krwionośnych w całym ciele. Powoduje to niską liczbę płytek krwi , niski poziom czerwonych krwinek z powodu ich rozpadu i często dysfunkcję nerek , serca i mózgu . Objawy mogą obejmować duże siniaki , gorączkę , osłabienie, duszność , splątanie i ból głowy . Mogą wystąpić powtarzające się epizody.
W około połowie przypadków zostaje zidentyfikowany czynnik wyzwalający, podczas gdy w pozostałych przypadkach przyczyna pozostaje nieznana. Znane wyzwalacze obejmują infekcje bakteryjne , niektóre leki, choroby autoimmunologiczne , takie jak toczeń i ciąża . Podstawowy mechanizm zazwyczaj obejmuje przeciwciała hamujące enzym ADAMTS13 . Skutkuje to zmniejszonym rozpadem dużych multimerów czynnika von Willebranda (vWF) na mniejsze jednostki. Rzadziej dziedziczy się TTP , tzw Zespół Upshawa-Schulmana , taki, że dysfunkcja ADAMTS13 jest obecna od urodzenia. Diagnoza jest zazwyczaj oparta na objawach i badaniach krwi. Może to być poparte pomiarem aktywności lub przeciwciał przeciwko ADAMTS13.
Dzięki wymianie osocza ryzyko śmierci spadło z ponad 90% do mniej niż 20%. Można również stosować leki immunosupresyjne , takie jak glikokortykosteroidy i rytuksymab . Zasadniczo nie zaleca się transfuzji płytek krwi .
Dotyczy to około 1 na 100 000 osób. Początek choroby występuje zwykle w wieku dorosłym i częściej dotyka kobiety. Około 10% przypadków rozpoczyna się w dzieciństwie. Stan ten został po raz pierwszy opisany przez Eli Moschcowitza w 1924 r. Mechanizm leżący u jego podstaw został określony w latach 80. i 90. XX wieku.
Symptomy i objawy
Oznaki i objawy TTP mogą początkowo być subtelne i niespecyficzne. Wiele osób doświadcza grypopodobnej lub biegunki przed rozwojem TTP. Objawy neurologiczne są bardzo częste i różnią się znacznie stopniem nasilenia. Często zgłaszane objawy to uczucie silnego zmęczenia , dezorientacja i bóle głowy . Można również zaobserwować drgawki i objawy podobne do udaru . Inne objawy obejmują między innymi żółtaczkę lub bladość skóry, szybkie bicie serca lub duszność lub purpurowe lub czerwonawe kropki wielkości punktowej wielkości, znane jako wybroczyny. [ potrzebne źródło ]
W miarę postępu TTP tworzą się skrzepy krwi w małych naczyniach krwionośnych (mikrokrążenie), a płytki krwi (komórki krzepnięcia) są zużywane. W rezultacie mogą wystąpić siniaki i rzadko krwawienie. Siniaki często przybierają postać plamicy , a najczęstszym miejscem krwawienia, jeśli występuje, jest krwawienie z nosa lub dziąseł. Mogą również pojawić się większe siniaki ( wybroczyny ). [ potrzebne źródło medyczne ] Klasyczna postać TTP, która występuje u mniej niż 10% osób, obejmuje pięć objawów medycznych. To są:
- Gorączka
- Zmiany stanu psychicznego
- Małopłytkowość
- Zmniejszona czynność nerek
- Niedokrwistość hemolityczna ( mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna ).
Podczas badania można stwierdzić wysokie ciśnienie krwi ( nadciśnienie ).
Powoduje
TTP, podobnie jak inne mikroangiopatyczne niedokrwistości hemolityczne (MAHA), jest spowodowane spontaniczną agregacją płytek krwi i aktywacją krzepnięcia w małych naczyniach krwionośnych. Płytki krwi są zużywane w procesie agregacji i wiążą vWF. Te kompleksy płytka-vWF tworzą małe skrzepy krwi, które krążą w naczyniach krwionośnych i powodują ścinanie czerwonych krwinek, powodując ich pękanie i powstawanie schistocytów . Dwie najlepiej poznane przyczyny TTP wynikają z autoimmunizacji i dziedzicznego niedoboru ADAMTS13 (znanego jako zespół Upshawa-Schülmana). Większość pozostałych przypadków ma charakter drugorzędny w stosunku do innego czynnika. [ potrzebne źródło ]
Autoimmunologiczny
TTP o nieznanej przyczynie był od dawna znany jako idiopatyczny TTP, ale w 1998 roku wykazano, że większość przypadków jest spowodowana hamowaniem enzymu ADAMTS13 przez przeciwciała . Związek zredukowanego ADAMTS13 z patogenezą TTP jest znany jako hipoteza Furlana-Tsai, od dwóch niezależnych grup naukowców, którzy opublikowali swoje badania w tym samym numerze New England Journal of Medicine . Przypadki te są obecnie klasyfikowane jako choroba autoimmunologiczna i są znane jako autoimmunologiczny TTP (nie mylić z immunologiczna/idiopatyczna plamica małopłytkowa ). [ potrzebne źródło ]
ADAMTS13 to metaloproteinaza odpowiedzialna za rozkład czynnika von Willebranda (vWF), białka łączącego płytki krwi, skrzepy krwi i ścianę naczynia krwionośnego w procesie krzepnięcia krwi. Bardzo duże multimery vWF są bardziej podatne na koagulację. Zatem bez odpowiedniego rozszczepienia vWF przez ADAMTS13 koagulacja zachodzi z większą szybkością, zwłaszcza w układzie mikrokrążenia, części układu naczyń krwionośnych, w której vWF jest najbardziej aktywny z powodu dużego naprężenia ścinającego . W idiopatycznym TTP znacznie zmniejszoną (<5% normy) aktywność ADAMTS13 można wykryć u większości (80%) osób, a inhibitory często występują w tej podgrupie (44–56%). [ potrzebne źródło ]
Genetyczny
Ten stan może być również wrodzony. Takie przypadki mogą być spowodowane mutacjami w genie ADAMTS13. Ta dziedziczna postać TTP nazywana jest zespołem Upshawa-Schulmana . Osoby z tym odziedziczonym niedoborem ADAMTS13 mają zaskakująco łagodny fenotyp, ale TTP rozwija się w sytuacjach klinicznych ze zwiększonym poziomem czynnika von Willebranda, np. podczas infekcji. Podobno mniej niż 1% wszystkich przypadków TTP jest spowodowanych zespołem Upshawa-Schulmana. Osoby z tym zespołem mają na ogół 5–10% normalnej aktywności ADAMTS-13.
Wtórny
Wtórny TTP jest diagnozowany, gdy historia danej osoby wspomina o jednej ze znanych cech związanych z TTP. Stanowi około 40% wszystkich przypadków TTP. Czynnikami predysponującymi są:
- Rak
- Przeszczep szpiku kostnego
- Ciąża
-
leków :
- Leki przeciwwirusowe ( acyklowir )
- Niektóre leki chemioterapeutyczne , takie jak gemcytabina i mitomycyna C
- Chinina
- oksymorfon
- Kwetiapina
- Bewacyzumab
- sunitynib
- Inhibitory agregacji płytek krwi ( tiklopidyna , klopidogrel i prasugrel )
- Leki immunosupresyjne ( cyklosporyna , mitomycyna , takrolimus /FK506, interferon-α )
- Leki zmieniające hormony (estrogeny, środki antykoncepcyjne, hormonalna terapia zastępcza)
- Zakażenie wirusem HIV-1
Mechanizm wtórnego TTP jest słabo poznany, ponieważ aktywność ADAMTS13 generalnie nie jest tak obniżona jak w idiopatycznym TTP, a inhibitorów nie można wykryć. Prawdopodobna etiologia może obejmować, przynajmniej w niektórych przypadkach, uszkodzenie śródbłonka, chociaż powstawanie skrzeplin prowadzących do zamknięcia naczynia może nie być istotne w patogenezie wtórnego TTP. Czynniki te można również uznać za formę wtórnego aHUS; osoby z tymi cechami są zatem potencjalnymi kandydatami do leczenia antydopełniaczem.
Patofizjologia
Mechanizm leżący u podstaw zazwyczaj obejmuje hamowanie za pośrednictwem autoprzeciwciał enzymu ADAMTS13 , metaloproteazy odpowiedzialnej za rozszczepianie dużych multimerów czynnika von Willebranda (vWF) na mniejsze jednostki. Wzrost krążących multimerów vWF zwiększa adhezję płytek krwi do obszarów śródbłonka , szczególnie tam, gdzie tętniczki i naczynia włosowate spotykają się, co z kolei skutkuje tworzeniem się małych skrzepów płytkowych zwanych skrzeplinami. Ponieważ płytki krwi są zużywane do tworzenia skrzeplin, prowadzi to do zmniejszenia ogólnej liczby krążących płytek krwi, co może następnie powodować zagrażające życiu krwawienia. Czerwone krwinki przechodząc przez mikroskopijne skrzepy są poddawane naprężeniom ścinającym , które uszkadzają ich błony, prowadząc do pękania czerwonych krwinek w naczyniach krwionośnych, co z kolei prowadzi do mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej i powstawania schistocytów . Obecność tych skrzepów krwi w małych naczyniach krwionośnych zmniejsza przepływ krwi do narządów, powodując uszkodzenie komórek i ostateczne uszkodzenie narządów . [ potrzebne źródło ]
Diagnoza
Diagnostyka różnicowa
TTP charakteryzuje się mikroangiopatią zakrzepową (TMA), tworzeniem się skrzepów krwi w małych naczyniach krwionośnych w całym ciele, co może prowadzić do mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej i trombocytopenii. Ta cecha jest wspólna dla dwóch powiązanych ze sobą zespołów, zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS) i atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS). W związku z tym niezbędna jest diagnostyka różnicowa tych chorób powodujących TMA. Oprócz TMA, w każdej z tych chorób może występować jeden lub więcej następujących objawów: objawy neurologiczne (np. splątanie, drgawki mózgowe, drgawki); zaburzenia czynności nerek (np. podwyższone kreatynina , zmniejszona szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego [eGFR], nieprawidłowy wynik badania moczu); i objawy żołądkowo-jelitowe (np. biegunka, nudności/wymioty, ból brzucha, zapalenie żołądka i jelit. W przeciwieństwie do HUS i aHUS, wiadomo, że TTP jest spowodowane nabytym defektem białka ADAMTS13, więc test laboratoryjny wykazujący ≤5% normalnego poziomu ADAMTS13 wskazuje na TTP Poziom ADAMTS13 powyżej 5% w połączeniu z pozytywnym wynikiem testu na obecność toksyny shiga/enterokrwotocznej E. coli (EHEC) z większym prawdopodobieństwem wskazuje na HUS, podczas gdy brak toksyny shiga/EHEC może potwierdzić rozpoznanie aHUS .
Leczenie
Ze względu na dużą śmiertelność nieleczonego TTP wstępne rozpoznanie TTP stawia się nawet wtedy, gdy stwierdza się jedynie mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i małopłytkowość i rozpoczyna się leczenie. Transfuzja jest przeciwwskazana w zakrzepowym TTP, ponieważ podsyca koagulopatię. Od wczesnych lat 90-tych plazmafereza stała się metodą z wyboru w przypadku TTP. Jest to transfuzja wymienna polegająca na pobraniu osocza krwi danej osoby poprzez aferezę i zastąpieniu go osoczem dawcy ( świeżo mrożonym osoczem lub kriosupernatantem) ); procedurę należy powtarzać codziennie, aby wyeliminować inhibitor i złagodzić objawy. Jeśli afereza nie jest dostępna, można podać świeżo mrożone osocze, ale objętość, którą można bezpiecznie podać, jest ograniczona ze względu na niebezpieczeństwo przeciążenia płynami. Sam wlew osocza nie jest tak korzystny jak wymiana osocza. Zwykle podaje się kortykosteroidy ( prednizon lub prednizolon ). Rytuksymab , przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko cząsteczce CD20 na limfocytach B , może być stosowany w diagnozie; uważa się, że zabija to komórki B, a tym samym zmniejsza produkcję inhibitora. Silniejsze zalecenie dla rytuksymabu istnieje, gdy TTP nie reaguje na kortykosteroidy i plazmaferezę.
Kaplacyzumab jest alternatywną opcją w leczeniu TTP, ponieważ wykazano, że powoduje szybsze ustąpienie choroby w porównaniu z osobami, które otrzymywały placebo. Stosowanie kaplacyzumabu wiązało się jednak ze wzrostem skłonności do krwawień u badanych osób. [ potrzebne źródło ]
Osoby z opornym na leczenie lub nawracającym TTP mogą otrzymać dodatkową terapię immunosupresyjną , np. winkrystyną , cyklofosfamidem , cyklosporyną A lub splenektomią .
Dzieci z zespołem Upshawa-Schülmana otrzymują profilaktycznie osocze co dwa do trzech tygodni; utrzymuje to odpowiedni poziom funkcjonowania ADAMTS13. Niektórzy tolerują dłuższe odstępy między infuzjami osocza. Dodatkowe infuzje osocza mogą być konieczne do wywołania zdarzeń, takich jak operacja; alternatywnie liczba płytek krwi może być ściśle monitorowana wokół tych zdarzeń, podając osocze, jeśli liczba spadnie.
Pomiary poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi , płytek krwi i schistocytów są wykorzystywane do monitorowania postępu lub remisji choroby. [ potrzebne źródło ] Aktywność ADAMTS13 i poziom inhibitora można mierzyć podczas obserwacji, ale u osób bez objawów stosowanie rytuksymabu nie jest zalecane.
Rokowanie
Śmiertelność wynosi około 95% w przypadkach nieleczonych, ale rokowanie jest dość korzystne (przeżycie 80–90%) dla osób z idiopatycznym TTP wcześnie zdiagnozowanym i leczonym za pomocą plazmaferezy .
Epidemiologia
Częstość występowania TTP wynosi około 4-5 przypadków na milion osób rocznie. Idiopatyczny TTP występuje częściej u kobiet i osób pochodzenia afrykańskiego, a TTP wtórny do chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, częściej występuje u osób pochodzenia afrykańskiego, chociaż inne formy wtórne nie wykazują takiego rozkładu. Kobiety w ciąży i kobiety w poporodowym stanowiły znaczną część (12–31%) przypadków w niektórych badaniach; TTP dotyka około jednej na 25 000 ciąż.
Historia
TTP został po raz pierwszy opisany przez Eli Moschcowitza w Beth Israel Hospital w Nowym Jorku w 1925 roku. Moschcowitz przypisał chorobę (nieprawidłowo, jak obecnie wiadomo) toksycznej przyczynie. Moschcowitz zauważył, że jego pacjentka, 16-letnia dziewczyna, miała anemię, małe i duże siniaki, mikroskopijny krwiomocz , a podczas autopsji rozsiane zakrzepy mikronaczyniowe. W 1966 r. przegląd 16 nowych przypadków i 255 wcześniej zgłoszonych przypadków doprowadził do sformułowania klasycznej pentady objawów i objawów (tj. małopłytkowość, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, objawy neurologiczne, niewydolność nerek, gorączka); w tej serii śmiertelność okazała się bardzo wysoka (90%).
Chociaż odpowiedź na transfuzję krwi odnotowano już wcześniej, raport z 1978 roku i późniejsze badania wykazały, że osocze krwi jest wysoce skuteczne w poprawie procesu chorobowego. W 1991 roku doniesiono, że wymiana osocza zapewnia lepsze wskaźniki odpowiedzi w porównaniu z infuzją osocza. W 1982 roku chorobę powiązano z nienormalnie dużymi multimerami czynnika von Willebranda. Identyfikacji niedoboru proteazy u osób z TTP dokonano w 1998 roku. Lokalizacja ADAMTS13 w ludzkim genomie została zidentyfikowana w 2001 roku.